Uno studio pilota in aperto sull'effetto di Tofacitinib nella SJS/TEN

La SJS/TEN si presenta tipicamente come lesioni targetoidi atipiche, inizialmente con macule e chiazze eritematose o violacee. Successivamente la pelle divenne confluenza con necrosi e distacco. Inoltre, il coinvolgimento mucocutaneo è comune nella mucosa orale, oculare, genitale o anale. SJS/TEN è classificato in base all'entità del distacco sull'intera superficie corporea: SJS (<10%), sovrapposizione SJS-TEN (10%-30%) e TEN (>30%). Sebbene l'incidenza di SJS/TEN sia bassa, ma potenzialmente fatale. SJS/TEN appartengono allo stesso spettro patologico, ma differiscono in gravità in base alla definizione dell'entità del distacco cutaneo. La necrolisi epidermica tossica (TEN) ha la mortalità più alta (30-35%); La sindrome di Stevens-Johnson e le forme transitorie corrispondono alla stessa sindrome, ma con distacco cutaneo meno esteso e mortalità inferiore (5-15%). Attualmente non esiste ancora un trattamento immunomodulante efficace e conclusivo per la SJS/TEN. Inoltre, esiste ancora un bisogno clinico insoddisfatto per il trattamento della SJS/TEN.

Secondo i nostri precedenti rapporti di ricerca, l’interleuchina-15 (IL-15) svolge un ruolo importante nella SJS/TEN, che è correlata alla gravità della malattia e alla mortalità. Gli inibitori della Janus chinasi possono inibire la Janus chinasi a valle per inibire la produzione e la trasmissione di citochine infiammatorie, come trattamento per gravi reazioni cutanee di ipersensibilità ai farmaci. Tofacitinib, un inibitore della JAK, è un intervento noto per trattare efficacemente le malattie infiammatorie tra cui l’artrite reumatoide, l’artrite psoriasica e la colite ulcerosa.

In particolare, uno studio recente ha identificato un potenziale bersaglio terapeutico con il percorso JAK-STAT in un paziente con rash farmacologico recalcitrante e refrattario con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), un altro evento avverso cutaneo grave. Inoltre, il paziente ha raggiunto un controllo soddisfacente dopo 2 settimane di tofacitinib. Inoltre, una recente serie di casi di eritema multiforme persistente (PEM) trattati con inibitori JAK hanno ottenuto una risposta soddisfacente. Nello studio, il sequenziamento dell'RNA in massa della lesione cutanea della PEM ha mostrato la sovraregolazione del segnale del trasduttore del segnale JAK con IFN-γ (JAK1/2), IL-15 (JAK1/3) e IL-6 (JAK1/2 ) e STAT con STAT1, STAT3 e STAT5A/B. Il trattamento continuo con inibitori pan-JAK con tofacitinib o inibitore selettivo JAK-1 con upadacitinib ha migliorato la PEM. L'eritema multiforme è considerato una variante più lieve dello spettro delle malattie mucocutanee bollose con SJS/TEN, ma differisce da esso per l'anamnesi, le presentazioni cliniche e i meccanismi patogenetici. Sulla base delle prove attuali, una terapia mirata all’IL-15 mediante il trattamento con inibitori JAK suggerisce che potrebbe essere efficace nel trattamento della SJS/TEN.

Questo studio arruola pazienti con SJS/TEN per valutare il ruolo di regolazione immunologica della via di segnalazione JAK/STAT in SJS/TEN dal Chang Gung Memorial Hospital (CGMH), Linkou, Taipei e Keelung, Taiwan. Questi casi saranno convalidati nella riunione regolare del Centro clinico e di ricerca sull'ipersensibilità ai farmaci. Miriamo ad arruolare 20 pazienti con SJS/TEN. Stabiliremo un deposito di biomateriali per raccogliere i biomateriali, tra cui DNA, RNA, PBMC, cellule vescicali, surnatante e tessuto cutaneo.

Per testare tofacitinib, tratteremo 20 pazienti con SJS/TEN per 2 settimane. Questo è uno studio "in aperto", il che significa che non ci sarà un gruppo placebo; tutti i pazienti arruolati nello studio riceveranno il farmaco attivo. Gli obiettivi di questo progetto sono (1) studiare l'effetto del trattamento con tofacitinib, inclusi tempo di guarigione, tasso di mortalità, eventi avversi, tempo di inizio riepitelizzazione, tempo di recupero degli organi interni e complicanze oculari, e (2) studiare l'effetto del trattamento con tofacitinib meccanismo molecolare di SJS/TEN dopo il trattamento con tofacitinib attraverso la raccolta di campioni temporizzati che includono DNA, RNA, PBMC, cellule della vescica, surnatante e tessuto cutaneo.

L'outcome primario dello studio è il tempo necessario per completare la riepitelizzazione, definita dalla completa assenza di erosione sulla pelle. Gli esiti secondari consistono nel determinare il tempo necessario all'inizio dell'epitelizzazione (definito come il tempo necessario per iniziare la riepitelizzazione delle erosioni sulla pelle e sulla mucosa), il tempo necessario per arrestare la progressione di SJS/TEN (considerata progressione significativa se sono presenti nuove lesioni vescicolari o qualsiasi nuova pelle distaccata o staccabile), mortalità, durata del ricovero ospedaliero, complicanze oculari, infezioni ed eventi avversi. Determiniamo inoltre i meccanismi molecolari e cellulari di SJS/TEN attraverso la raccolta di campioni temporizzati che includono DNA, RNA, PBMC, cellule vescicali, surnatante e tessuto cutaneo.