Nyílt kísérleti tanulmány a tofacitinib hatásáról az SJS/TEN-ben

Az SJS/TEN tipikusan atipikus targetoid elváltozásként jelentkezik, kezdetben erythemás vagy violaceous foltokkal és foltokkal. Ezután a bőr összefolyt nekrózissal és leválással. Ezenkívül a nyálkahártya érintettsége gyakori a száj, a szem, a nemi szervek vagy az anális nyálkahártyában. Az SJS/TEN osztályozása a teljes testfelületre kiterjedő leválás mértéke szerint történik: SJS (<10%), SJS-TEN átfedés (10%-30%) és TEN (>30%). Bár az SJS/TEN előfordulása alacsony, de potenciálisan végzetes. Az SJS/TEN ugyanabba a betegségspektrumba tartozik, de súlyosságukat tekintve a bőrleválás mértékének meghatározása szerint különböznek egymástól. A toxikus epidermális nekrolízis (TEN) a legmagasabb mortalitású (30-35%); A Stevens-Johnson-szindróma és az átmeneti formák ugyanannak a szindrómának felelnek meg, de kevésbé kiterjedt bőrleválás és alacsonyabb mortalitás (5-15%). Jelenleg még mindig nincs meggyőző, hatékony immunmoduláns kezelés az SJS/TEN kezelésére. És továbbra is fennáll a kielégítetlen klinikai igény az SJS/TEN kezelésére.

Korábbi kutatási jelentéseink szerint az interleukin-15 (IL-15) fontos szerepet játszik az SJS/TEN-ben, amely összefüggésben áll a betegség súlyosságával és mortalitásával. A Janus-kináz-inhibitorok gátolhatják a Janus-kinázt, hogy gátolják a gyulladásos citokinek termelését és átvitelét, a súlyos bőrgyógyszer-túlérzékenységi reakciók kezelésére. A tofacitinib, egy JAK-gátló, egy olyan beavatkozás, amelyről ismert, hogy hatékonyan kezeli a gyulladásos betegségeket, beleértve a rheumatoid arthritist, a psoriaticus ízületi gyulladást és a fekélyes vastagbélgyulladást.

Nevezetesen, egy közelmúltban végzett tanulmány potenciális terápiás célpontot azonosított a JAK-STAT útvonalon egy olyan betegnél, akinek eozinofíliával és szisztémás tünetekkel (DRESS) járó, renitens és refrakter gyógyszerkiütésben szenvedett, amely egy másik súlyos bőr nemkívánatos esemény. És a beteg kielégítő kontrollt ért el 2 hét tofacitinib kezelés után. Ezenkívül a közelmúltban egy perzisztens erythema multiforme (PEM) esetsorozat, amelyet JAK-gátlókkal kezeltek, kielégítő válaszreakcióval. A vizsgálatban a PEM bőrsérülésének bulk RNS-szekvenálása a JAK-jelátalakító IFN-γ-val (JAK1/2), IL-15-tel (JAK1/3) és IL-6-tal (JAK1/2) történő felszabályozását mutatta. ), és a STAT a STAT1, STAT3 és STAT5A/B paraméterekkel. A pan-JAK gátlókkal való folyamatos kezelés tofacitinibbel vagy szelektív JAK-1 gátló upadacitinibbel javította a PEM-et. Az Erythema multiforme-t az SJS/TEN-t hordozó bullous mucocutan betegségek spektrumának enyhébb változatának tekintik, de az anamnézis, a klinikai kép és a patomechanizmus tekintetében eltér ettől. A jelenlegi bizonyítékok alapján az IL-15 célzó terápiája JAK-inhibitorokkal azt sugallja, hogy hatékony lehet az SJS/TEN kezelésében.

Ez a tanulmány SJS/TEN-ben szenvedő betegeket von be, hogy értékelje a JAK/STAT jelátviteli útvonal immunológiai szabályozási szerepét az SJS/TEN-ben a Chang Gung Memorial Hospital (CGMH), Linkouban, Tajpejben és Keelungban, Tajvanban. Ezeket az eseteket a Kábítószer-túlérzékenységi Klinikai és Kutatóközpont rendes ülésén validálják. Célunk 20 SJS/TEN-ben szenvedő beteg felvétele. Létrehozunk egy bioanyag-tárat a bioanyagok összegyűjtésére, beleértve a DNS-t, RNS-t, PBMC-ket, hólyagsejteket, felülúszót és bőrszövetet.

A tofacitinib teszteléséhez 20 SJS/TEN-ben szenvedő beteget fogunk kezelni 2 héten keresztül. Ez egy "nyílt címke" vizsgálat, ami azt jelenti, hogy nem lesz placebocsoport; a vizsgálatba bevont összes beteg megkapja az aktív gyógyszert. A projekt célja (1) a tofacitinib-kezelés hatásának vizsgálata, beleértve a gyógyulási időt, a halálozási arányt, a nemkívánatos eseményeket, az újbóli epithelializációs időszak kezdetét, a belső szervek felépülési idejét és a szemszövődményeket, valamint (2) a Az SJS/TEN molekuláris mechanizmusa a tofacitinib-kezelést követően időzített minták gyűjtése révén, beleértve a DNS-t, RNS-t, PBMC-ket, hólyagsejteket, felülúszót és bőrszövetet.

A vizsgálat elsődleges eredménye az az idő, amely alatt a teljes re-epitelializációt a bőr eróziójának teljes hiánya határozza meg. A másodlagos eredmények a hámképződés kezdetéig eltelt idő meghatározása (a bőrön és a nyálkahártyán lévő eróziók újbóli epithelializációjának kezdetéig eltelt idő), az SJS/TEN progressziójának megállításáig eltelt idő (szignifikáns progressziónak tekinthető, ha van ilyen). új hólyagos elváltozások vagy bármilyen új leváló vagy leváló bőr), halálozás, kórházi kezelés időtartama, szemészeti szövődmények, fertőzések és nemkívánatos események. Időzített minták gyűjtésén keresztül meghatározzuk az SJS/TEN molekuláris és sejtes mechanizmusait is, beleértve a DNS-t, RNS-t, PBMC-ket, hólyagsejteket, felülúszót és bőrszövetet.