Adjuvante Sirolomus-Behandlung der fokalen refraktären Epilepsie (SATFRE)

Frühere Untersuchungen haben gezeigt, dass der mTOR-Signalweg am Prozess des „Epilepsiegedächtnisses“ beteiligt ist. Die Verknüpfung der akuten Anfälle des Maus-Kainsäure-Epilepsiemodells mit einem spezifischen Geruchsreiz kann zwei Wochen später zu einer spezifischen Auslösung epileptischer Anfälle durch diesen Geruchsreiz führen. Nach epileptischen Anfällen, die durch einen spezifischen Geruchsreiz ausgelöst werden, verändert sich die Expression des gedächtnisbezogenen Moleküls pmTOR im Hippocampus der Maus zeitabhängig, was darauf hindeutet, dass der mTOR-Signalweg am Rekonsolidierungsprozess des Epilepsiedächtnisses beteiligt ist. Weitere Eingriffe in den Rekonsolidierungsprozess des Epilepsiedächtnisses mit dem mTOR-Inhibitor Sirolimus (Rap) ergaben, dass die Verabreichung des Medikaments innerhalb des Gedächtniskonsolidierungsfensters (5 Minuten) wirksam in die Reinduktion der Epilepsie eingreifen könnte, während die Verabreichung des Medikaments außerhalb des Gedächtniskonsolidierungsfensters ( 9 h) konnte nicht eingreifen. Das Team von Professor Huang Zhuo validierte die oben genannten experimentellen Ergebnisse mithilfe eines Mausmodells mit konditioniertem Epilepsiegedächtnis. Klinische Experimente haben gezeigt, dass die Verabreichung des mTOR-Signalweg-Inhibitors Everolimus unmittelbar nach einem epileptischen Anfall bei Patienten die interiktale elektrische Aktivität des Gehirns erheblich reduzieren kann, was vielversprechende Auswirkungen auf die Behandlung von Epilepsie zeigt. Diese Studie umfasste jedoch nur eine einzige medikamentöse Behandlung, die Behandlungsdauer war kurz und nur die Veränderungen der epileptiformen Entladungen nach der Behandlung mit Everolimus bei epileptischen Patienten wurden auf elektrophysiologischer Ebene bewertet, ohne die Kontrollwirksamkeit auf die Anfallssymptome bei Patienten nach wiederholter Behandlung zu bewerten Anfälle bei ausreichender Behandlung.

Daher ist die Hemmung des mTOR-Signalwegs innerhalb eines bestimmten Zeitfensters durch Eingriff in die Rekonsolidierung des aktuellen epileptischen Ereignisses eine vielversprechende neue Strategie zur Linderung nachfolgender Anfälle. Es wird erwartet, dass diese Strategie auf ein breiteres Spektrum an Behandlungen für refraktäre Epilepsie anwendbar ist und dass die Verabreichung von Medikamenten nur während epileptischer Ereignisse wirksamere therapeutische Effekte erzielen wird.

Everolimus (Sirolimus) ist ein Inhibitor des Säugetierzielmoleküls Rapamycin (mTOR). In Studien an Tiermodellen des Tuberkulose-Komplexes (TSC) wurde festgestellt, dass mTOR-Inhibitoren die Häufigkeit epileptischer Anfälle deutlich reduzieren; Darüber hinaus durchläuft Everolimus derzeit klinische Phase-III-Studien als Zusatzbehandlung bei refraktärer Epilepsie im Zusammenhang mit TSC. Hinweise aus verschiedenen Epilepsie-Tiermodellen, einschließlich genetischer Epilepsie (z. B. bei WAG/Rij-Ratten) und erworbener Epilepsie (z. B. durch Kainsäure oder Pilocarpin induzierte Epilepsie), deuten ebenfalls auf eine Beteiligung des mTOR-Signalwegs an diesen Formen der Epilepsie hin die breite hemmende Wirkung von mTOR-Inhibitoren auf epileptische Anfälle.

Basierend auf dem „Epilepsie-Gedächtnis“-Mechanismus ist die Kombination von Everolimus mit einem Gedächtniswiederherstellungsparadigma vielversprechend als wirksame Zusatzbehandlung bei refraktärer Epilepsie. Die Bewertung seiner Wirksamkeit und Sicherheit trägt nicht nur dazu bei, seinen Wert in der Epilepsiebehandlung zu ermitteln, sondern liefert auch wichtige Leitlinien für die klinische Praxis, die für den Übergang von der Grundlagenforschung zur klinischen Anwendung von entscheidender Bedeutung sind.