Trattamento adiuvante di Sirolomus dell'epilessia refrattaria focale (SATFRE)

Precedenti ricerche hanno dimostrato che il percorso mTOR è coinvolto nel processo di “memoria dell’epilessia”. L'associazione delle crisi acute del modello di epilessia da acido kainico nel topo con uno stimolo olfattivo specifico può portare all'induzione specifica di crisi epilettiche da parte di questo stimolo olfattivo due settimane dopo. Dopo crisi epilettiche indotte da uno specifico stimolo olfattivo, l'espressione della molecola pmTOR correlata alla memoria nell'ippocampo del topo cambia in modo dipendente dal tempo, indicando che la via di segnalazione mTOR è coinvolta nel processo di riconsolidamento della memoria dell'epilessia. Un ulteriore intervento nel processo di riconsolidamento della memoria dell'epilessia con l'inibitore di mTOR sirolimus (Rap) ha scoperto che la somministrazione del farmaco all'interno della finestra di consolidamento della memoria (5 minuti) potrebbe intervenire efficacemente nella reinduzione dell'epilessia, mentre la somministrazione del farmaco al di fuori della finestra di consolidamento della memoria ( 9 h) non ha potuto intervenire. Il team del professor Huang Zhuo ha convalidato i risultati sperimentali di cui sopra utilizzando un modello murino con memoria di epilessia condizionata. Esperimenti clinici hanno scoperto che la somministrazione dell'inibitore della via mTOR everolimus immediatamente dopo un attacco epilettico nei pazienti può ridurre significativamente l'attività elettrica cerebrale interictale, mostrando effetti promettenti nel trattamento dell'epilessia. Tuttavia, questo studio ha coinvolto un solo trattamento farmacologico, la durata del trattamento è stata breve e solo i cambiamenti nelle scariche epilettiformi dopo il trattamento con everolimus in pazienti epilettici sono stati valutati a livello elettrofisiologico, senza valutare l’efficacia del controllo sui sintomi convulsivi nei pazienti dopo ripetute convulsioni con un ciclo di trattamento sufficiente.

Pertanto, l’inibizione della via di segnalazione mTOR entro una specifica finestra temporale intervenendo nel riconsolidamento dell’attuale evento epilettico è promettente come una nuova strategia per alleviare le crisi successive. Si prevede che questa strategia sarà applicabile a una gamma più ampia di trattamenti per l’epilessia refrattaria e si prevede che la somministrazione di farmaci solo durante eventi epilettici otterrà effetti terapeutici più efficaci.

Everolimus (sirolimus) è un inibitore del bersaglio della rapamicina nei mammiferi (mTOR). Negli studi che utilizzano modelli animali del complesso della sclerosi tuberosa (TSC), è stato scoperto che gli inibitori di mTOR riducono significativamente la frequenza delle crisi epilettiche; inoltre, everolimus è attualmente sottoposto a studi clinici di fase III come trattamento aggiuntivo per l'epilessia refrattaria associata a TSC. Prove provenienti da vari modelli animali di epilessia, inclusa l'epilessia genetica (come nei ratti WAG/Rij) e l'epilessia acquisita (come quelle indotte dall'acido kainico o dalla pilocarpina), suggeriscono anche il coinvolgimento della via di segnalazione mTOR in queste forme di epilessia e gli ampi effetti inibitori degli inibitori di mTOR sulle crisi epilettiche.

Basato sul meccanismo della “memoria dell’epilessia”, la combinazione di everolimus con un paradigma di riconsolidamento della memoria è promettente come trattamento aggiuntivo efficace per l’epilessia refrattaria. Valutarne l’efficacia e la sicurezza non solo aiuta a stabilirne il valore nel trattamento dell’epilessia, ma fornisce anche importanti indicazioni per la pratica clinica, cruciali per la transizione dalla ricerca di base all’applicazione clinica.