Tratamiento adyuvante con sirolomus de la epilepsia refractaria focal (SATFRE)

Investigaciones anteriores han demostrado que la vía mTOR está involucrada en el proceso de "memoria de epilepsia". La asociación de las convulsiones agudas del modelo de epilepsia con ácido kaínico en ratones con un estímulo olfativo específico puede conducir a la inducción específica de convulsiones epilépticas mediante este estímulo olfativo dos semanas después. Después de las crisis epilépticas inducidas por un estímulo olfativo específico, la expresión de la molécula pmTOR relacionada con la memoria en el hipocampo del ratón cambia de manera dependiente del tiempo, lo que indica que la vía de señalización mTOR está involucrada en el proceso de reconsolidación de la memoria de la epilepsia. Una intervención adicional en el proceso de reconsolidación de la memoria de la epilepsia con el inhibidor de mTOR sirolimus (Rap) encontró que la administración del fármaco dentro de la ventana de consolidación de la memoria (5 min) podría intervenir eficazmente en la reinducción de la epilepsia, mientras que la administración del fármaco fuera de la ventana de consolidación de la memoria ( 9 h) no pudo intervenir. El equipo del profesor Huang Zhuo validó los resultados experimentales anteriores utilizando un modelo de ratón con memoria de epilepsia condicionada. Los experimentos clínicos han descubierto que la administración del inhibidor de la vía mTOR everolimus inmediatamente después de un ataque epiléptico en pacientes puede reducir significativamente la actividad eléctrica cerebral interictal, lo que muestra efectos prometedores en el tratamiento de la epilepsia. Sin embargo, este estudio solo involucró un tratamiento con un solo fármaco, la duración del tratamiento fue corta y solo se evaluaron a nivel electrofisiológico los cambios en las descargas epileptiformes después del tratamiento con everolimus en pacientes epilépticos, sin evaluar la eficacia del control sobre los síntomas convulsivos en pacientes después de repetidas convulsiones con un curso de tratamiento suficiente.

Por lo tanto, inhibir la vía de señalización mTOR dentro de un período de tiempo específico interviniendo en la reconsolidación del evento epiléptico actual es prometedor como una nueva estrategia para aliviar las convulsiones posteriores. Se espera que esta estrategia sea aplicable a una gama más amplia de tratamientos para la epilepsia refractaria, y se prevé que la administración de medicación sólo durante eventos epilépticos logrará efectos terapéuticos más eficientes.

Everolimus (sirolimus) es un inhibidor del objetivo de la rapamicina en los mamíferos (mTOR). En estudios que utilizaron modelos animales de complejo de esclerosis tuberosa (CET), se ha descubierto que los inhibidores de mTOR reducen significativamente la frecuencia de las crisis epilépticas; Además, everolimus se encuentra actualmente en ensayos clínicos de fase III como tratamiento complementario para la epilepsia refractaria asociada al CET. La evidencia de varios modelos animales de epilepsia, incluida la epilepsia genética (como en ratas WAG/Rij) y la epilepsia adquirida (como las inducidas por ácido kaínico o pilocarpina), también sugiere la participación de la vía de señalización mTOR en estas formas de epilepsia y los amplios efectos inhibidores de los inhibidores de mTOR sobre las crisis epilépticas.

Basado en el mecanismo de la "memoria de la epilepsia", la combinación de everolimus con un paradigma de reconsolidación de la memoria es prometedora como tratamiento complementario eficaz para la epilepsia refractaria. Evaluar su eficacia y seguridad no sólo ayuda a establecer su valor en el tratamiento de la epilepsia, sino que también proporciona una guía importante para la práctica clínica, crucial para la transición de la investigación básica a la aplicación clínica.