Olorofim en meningitis coccidioidomicótica temprana

Criterios de inclusión:

1. Pacientes de ambos sexos de edad ≥ 18 años y peso ≥ 40 kg, capaces de comprender y dar su consentimiento en inglés, que hayan sido plenamente informados y:

   a) que hayan dado su consentimiento informado voluntario por escrito, o cuyo(s) representante(s) legal(es) autorizado(s) haya(n) sido plenamente informado(s) y haya(n) dado su consentimiento informado voluntario por escrito si procede, y de conformidad con la normativa local, O

2. b) que hayan dado su consentimiento informado oral presenciado por escrito por una persona independiente y de conformidad con la normativa local para pacientes que no puedan escribir y/o leer pero que comprendan plenamente la información oral proporcionada por el Investigador (o representante designado).
3. Meningitis coccidioidomicótica en curso diagnosticada en las 8 semanas anteriores a la inclusión.
4. Los síntomas en curso debidos a la coccidioidomicosis son tales que el balance riesgo-beneficio del tratamiento con un agente en investigación con una señal hepática que requiere un seguimiento cuidadoso se considera favorable en base al cumplimiento de los criterios.

5. Las pacientes deben no estar lactando y no tener riesgo de embarazo por una de las siguientes razones:

   • Postmenopáusicas durante al menos 1 año;
   • Post-histerectomía y/o post-ooforectomía bilateral;

   • Con capacidad de gestar, con una prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana en orina o suero negativa en la visita de cribado y deben utilizar uno de los siguientes métodos anticonceptivos altamente eficaces durante todo el curso del periodo de estudio y hasta, e incluyendo, los 30 días después de suspender el fármaco en estudio:

     • Uso establecido de métodos hormonales anticonceptivos orales, inyectados, transdérmicos, intravaginales o implantados asociados con la inhibición de la ovulación.
     • Colocación de un dispositivo intrauterino o sistema intrauterino liberador de hormonas.
     • Esterilización masculina.
     • Oclusión tubárica bilateral.
     • Abstinencia sexual (se acepta la abstinencia sexual fiable, pero no se aceptan la abstinencia periódica [p. ej., métodos del calendario, de la ovulación, sintotérmicos o post-ovulatorios] ni el coitus interruptus).
6. Los pacientes varones con parejas femeninas con capacidad de gestar deben abstenerse totalmente de las relaciones sexuales o utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante toda su participación en el estudio y acordar continuar su uso durante 30 días después de suspender el fármaco en estudio y no pueden donar semen durante este tiempo.

Criterios de exclusión:

1. Pacientes inconscientes.
2. Pacientes embarazadas o en periodo de lactancia.
3. Antecedentes conocidos de alergia, hipersensibilidad o cualquier reacción grave a cualquier componente del olorofim.
4. Pacientes con o planificación de colocación de dispositivos intra-CNS permanentes (p. ej., reservorios, derivaciones, ventriculostomías o tubos de drenaje externos).
5. Pacientes con una segunda infección fúngica que requiera tratamiento o profilaxis antifúngica sistémica, excepto infecciones por Pneumocystis jirovecii e infecciones fúngicas cutáneas tratadas tópicamente.
6. Pacientes con hallazgos microbiológicos (p. ej., bacteriológicos, virológicos) u otras condiciones potenciales que estén temporalmente relacionados y sugieran una etiología diferente a la indicación del estudio.
7. Infección por VIH pero que no reciben actualmente terapia antirretroviral. En los casos en que la infección por VIH se diagnostique por primera vez al mismo tiempo que la infección fúngica invasiva, si se inicia la terapia antirretroviral en el momento de la inclusión, entonces dichos pacientes son elegibles para la inclusión.
8. Cualquier condición médica conocida o sospechada o circunstancia social del paciente que pueda comprometer la adherencia a los requisitos del protocolo o impedir la medición precisa de la eficacia.
9. Pacientes con una condición médica concomitante que, en opinión del Investigador, pueda suponer un riesgo adicional inaceptable para el paciente si participa en el estudio.
10. Pacientes que hayan recibido tratamiento previo con olorofim/F901318.
11. Tratamiento con cualquier fármaco en investigación en los 30 días anteriores a la primera administración del fármaco en estudio, excepto para protocolos no enmascarados (p. ej., variaciones de regímenes oncológicos de etiqueta abierta o estudios biológicos). Antes de incluir a pacientes que están en otros estudios de etiqueta abierta, es responsabilidad del centro asegurar que los criterios del estudio para ese estudio permitan la inclusión en este estudio.
12. Pacientes que reciben tratamiento limitado a cuidados de soporte debido a un tiempo de supervivencia previsto corto.

13. Pacientes con un alargamiento basal del QT utilizando la Fórmula de Corrección de Fridericia (QTcF) ≥ 500 mseg, o con alto riesgo de alargamiento del QT/QTc, p. ej.,

    1. Antecedentes familiares de síndrome de QT largo.
    2. Otras condiciones proarrítmicas conocidas.
    3. Factores de riesgo para Torsade de Pointes (p. ej., insuficiencia cardíaca no compensada, niveles anormales de potasio o magnesio plasmáticos que no puedan corregirse, una condición cardíaca inestable durante los últimos 30 días).

14. Evidencia de disfunción hepática con cualquiera de los siguientes parámetros de laboratorio anormales en el cribado:

    1. Bilirrubina total ≥ 2 × el límite superior del rango normal (LSN), O
    2. Alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) ≥ 3 × LSN, O
    3. Pacientes con cirrosis conocida o insuficiencia hepática crónica (independientemente de ALT/AST/bilirrubina total).

    Los receptores de trasplante hepático pueden ser incluidos si sus parámetros de laboratorio no cumplen las exclusiones de laboratorio dadas anteriormente.

15. Medicamentos concomitantes prohibidos. La administración concomitante de inhibidores de la dihidro-orotato deshidrogenasa humana (DHODH), teriflunomida, leflunomida, y el uso sistémico de preparados de cannabis/cannabinoides, incluidos tetrahidrocannabinol (THC) y cannabidiol (CBD) está prohibida. Actualmente no hay otros medicamentos concomitantes absolutamente prohibidos para olorofim, pero hay medicamentos con interacciones farmacológicas potencialmente significativas con olorofim o el tratamiento estándar y la gestión de las posibles interacciones debe considerarse antes de la inclusión en el estudio.