Olorofim i tidlig coccidioidal meningitis

Inklusionskriterier:

1. Mandlige og kvindelige patienter på ≥ 18 år og med en vægt på ≥ 40 kg, der er i stand til at forstå og samtykke på engelsk, som er blevet fuldt informeret og:

   a) som har givet frivilligt skriftligt informeret samtykke, eller hvis lovligt autoriseret repræsentant(er) er blevet fuldt informeret og har givet frivilligt skriftligt informeret samtykke, hvis relevant, og i overensstemmelse med lokale forskrifter ELLER

2. b) som har givet mundtligt informeret samtykke bevidnet skriftligt af en uafhængig person og i overensstemmelse med lokale forskrifter for patienter, der ikke er i stand til at skrive og/eller læse, men som fuldt ud forstår den mundtlige information givet af undersøgeren (eller udpeget repræsentant).
3. Igangværende coccidioidomycose-meningitis diagnosticeret inden for 8 uger før inddelingen.
4. Igangværende symptomer på coccidioidomycose er sådanne, at risiko-fordelene ved behandling med et undersøgelseslægemiddel med et hepatisk signal, der kræver omhyggelig overvågning, vurderes gunstige baseret på opfyldelse af kriterierne

5. Kvindelige patienter må ikke amme og må ikke være i risiko for graviditet af en af følgende årsager:

   • Postmenopausal i mindst 1 år;
   • Post-hysterektomi og/eller post-bilateral oophorektomi;

   • I den fødedygtige alder, med en negativ urin- eller serum human koriongonadotropin graviditetstest ved screeningsbesøget og skal bruge en af nedenstående højeffektive præventionsmetoder gennem hele forsøgsperioden og op til og inklusive 30 dage efter stop af forsøgslægemidlet

     • Etableret brug af orale, injicerede, transdermale, intravaginale eller implanterede hormonelle præventionsmetoder forbundet med hæmning af ægløsning
     • Placering af en intrauterin spiral eller intrauterin hormonfrigivende system
     • Mandlig sterilisering
     • Bilateral tubal okklusion
     • Seksuel afholdenhed (pålidelig seksuel afholdenhed er acceptabel, men periodisk afholdenhed [f.eks. kalender, ægløsning, symptom-termisk eller post-ægløsningsmetoder] og coitus interruptus er ikke acceptable).
6. Mandlige patienter med kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal enten helt afholde sig fra samleje eller bruge en højeffektiv præventionsmetode gennem hele forsøgsdeltagelsen og acceptere at fortsætte dens brug i 30 dage efter stop af forsøgslægemidlet og må ikke donere sæd i denne periode.

Eksklusionskriterier:

1. Patienter, der er bevidstløse.
2. Patienter, der er gravide eller ammer.
3. Kendt historie med allergi, overfølsomhed eller alvorlig reaktion mod enhver komponent af olorofim.
4. Patienter med eller planlagt placering af permanent CNS-hardware (f.eks. reservoirer, shunts, ventriculostomier eller eksterne drænrør).
5. Patienter med en anden svampeinfektion, der kræver systemisk antimykotisk behandling eller profylakse, bortset fra Pneumocystis jirovecii-infektioner og kutane svampeinfektioner behandlet lokalt.
6. Patienter med mikrobiologiske fund (f.eks. bakteriologiske, virologiske) eller andre potentielle tilstande, der er tidsmæssigt relaterede og tyder på en anden etiologi end forsøgsindikationen.
7. HIV-infektion, men ikke i øjeblikket under antiretroviral behandling. I tilfælde hvor HIV-infektionen først diagnosticeres samtidig med den invasive svampeinfektion, hvis antiretroviral behandling påbegyndes på tidspunktet for inddelingen, så er sådanne patienter berettigede til inddeling
8. Enhver kendt eller mistænkt medicinsk tilstand eller social omstændighed hos patienten, der kan true overholdelsen af protokolkravene eller hindre den nøjagtige måling af effekt.
9. Patienter med en samtidig medicinsk tilstand, som efter undersøgerens mening kan udgøre en uacceptabel yderligere risiko for patienten, hvis han/hun deltager i forsøget.
10. Patienter, der har modtaget tidligere behandling med olorofim/F901318.
11. Behandling med ethvert undersøgelseslægemiddel inden for de 30 dage før den første administration af forsøgslægemidlet, bortset fra åbne protokoller (f.eks. åbne onkologiske regimenvariationer eller biologiske undersøgelser). Før inddeling af patienter, der er på andre åbne undersøgelser, er det stedets ansvar at sikre, at undersøgelseskriterierne for den pågældende undersøgelse tillader inddeling i denne undersøgelse.
12. Patienter, der modtager behandling begrænset til støttende pleje på grund af forventet kort overlevelsetid.

13. Patienter med en basislinjeforlængelse af QT ved brug af Fridericias korrektionsformel (QTcF) ≥ 500 msek, eller med høj risiko for QT/QTc-forlængelse, f.eks.,

    1. Familiehistorie med lang QT-syndrom
    2. Andre kendte pro-arytmiske tilstande
    3. Risikofaktorer for Torsade de Pointes (f.eks. ikke-kompenseret hjertesvigt, unormale plasmakalium- eller magnesiumniveauer, der ikke kan korrigeres, en ustabil hjerte tilstand i løbet af de sidste 30 dage).

14. Tegn på leversvigt med en af følgende unormale laboratorieparametre ved screening:

    1. Total bilirubin ≥ 2 × øvre grænse for normalområdet (ULN), ELLER
    2. Alanintransaminase (ALT) eller aspartattransaminase (AST) ≥ 3 × ULN, ELLER
    3. Patienter med kendt cirrose eller kronisk leversvigt (uanset ALT/AST/total bilirubin).

    Levertransplantatmodtagere kan inddeles, hvis deres laboratorieparametre ikke opfylder de ovenfor angivne laboratorieeksklusioner.

15. Forbudt samtidig medicin. Samtidig administration af hæmmere af human dihydro-orotat dehydrogenase (DHODH), teriflunomid, leflunomid og systemisk brug af cannabis/cannabinoidpræparater, inklusive tetrahydrocannabinol (THC) og cannabidiol (CBD) er forbudt. Der er i øjeblikket ingen andre absolut forbudte samtidige lægemidler for olorofim, men der er lægemidler med potentielt signifikante lægemiddel-lægemiddel-interaktioner (DDI'er) med olorofim eller SOC, og håndteringen af potentielle interaktioner bør overvejes før forsøgsinddeling.