Olorofim nella meningite coccidioidea precoce

Criteri di inclusione:

1. Pazienti di sesso maschile e femminile di età ≥ 18 anni e peso ≥ 40 kg, in grado di comprendere e dare il consenso in inglese, che sono stati pienamente informati e:

   a) che hanno dato il consenso informato scritto volontario, o il cui rappresentante legale autorizzato è stato pienamente informato e ha dato il consenso informato scritto volontario, se applicabile, e in conformità con le normative locali OPPURE

2. b) che hanno dato il consenso informato orale attestato per iscritto da una persona indipendente e in conformità con le normative locali per i pazienti che non sono in grado di scrivere e/o leggere ma che comprendono pienamente le informazioni orali fornite dallo Sperimentatore (o rappresentante designato).
3. Meningite coccidioidomicotica in corso diagnosticata entro 8 settimane prima dell'arruolamento.
4. I sintomi in corso dovuti alla coccidioidomicosi sono tali che il rapporto rischio-beneficio del trattamento con un agente sperimentale con un segnale epatico che richiede un attento monitoraggio è giudicato favorevole in base al soddisfacimento dei criteri

5. Le pazienti di sesso femminile non devono essere in allattamento e non devono essere a rischio di gravidanza per uno dei seguenti motivi:

   • In menopausa da almeno 1 anno;
   • Dopo isterectomia e/o dopo ovariectomia bilaterale;

   • In età fertile, con test di gravidanza urinario o sierico della gonadotropina corionica umana negativo alla visita di screening e devono utilizzare uno dei seguenti metodi contraccettivi altamente efficaci per tutta la durata dello studio e fino a e compresi 30 giorni dopo l'interruzione del farmaco dello studio

     • Uso consolidato di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati, transdermici, intravaginali o impiantati associati all'inibizione dell'ovulazione
     • Posizionamento di un dispositivo intrauterino o di un sistema intrauterino a rilascio ormonale
     • Sterilizzazione maschile
     • Occlusione tubarica bilaterale
     • Astinenza sessuale (l'astinenza sessuale affidabile è accettabile, ma l'astinenza periodica [ad esempio, metodi del calendario, dell'ovulazione, sintotermici o post-ovulazione] e il coito interrotto non sono accettabili).
6. I pazienti di sesso maschile con partner femminili in età fertile devono astenersi completamente dai rapporti sessuali o utilizzare un mezzo contraccettivo altamente efficace per tutta la partecipazione allo studio e accettare di continuarne l'uso per 30 giorni dopo l'interruzione del farmaco dello studio e non possono donare sperma durante questo periodo.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti incoscienti.
2. Pazienti in gravidanza o in allattamento.
3. Storia nota di allergia, ipersensibilità o qualsiasi reazione grave a qualsiasi componente dell'olorofim.
4. Pazienti con o pianificato posizionamento di dispositivi CNS permanenti (es. serbatoi, shunt, ventricolostomie o tubi di drenaggio esterni).
5. Pazienti con una seconda infezione fungina che richiede trattamento o profilassi antifungina sistemica, diversa dalle infezioni da Pneumocystis jirovecii e dalle infezioni fungine cutanee trattate localmente.
6. Pazienti con riscontri microbiologici (es. batteriologici, virologici) o altre potenziali condizioni temporalmente correlate che suggeriscono un'eziologia diversa dall'indicazione dello studio.
7. Infezione da HIV ma non attualmente in terapia antiretrovirale. Nei casi in cui l'infezione da HIV viene diagnosticata per la prima volta contemporaneamente all'infezione fungina invasiva, se la terapia antiretrovirale viene avviata al momento dell'arruolamento, tali pazienti sono idonei all'arruolamento
8. Qualsiasi condizione medica nota o sospetta o circostanza sociale del paziente che possa compromettere l'aderenza ai requisiti del protocollo o ostacolare la misurazione accurata dell'efficacia.
9. Pazienti con una condizione medica concomitante che, a giudizio dello Sperimentatore, possa rappresentare un rischio aggiuntivo inaccettabile per il paziente se partecipasse allo studio.
10. Pazienti che hanno ricevuto un trattamento precedente con olorofim/F901318.
11. Trattamento con qualsiasi farmaco sperimentale nei 30 giorni precedenti la prima somministrazione del farmaco dello studio, ad eccezione dei protocolli in aperto (es. variazioni di regimi oncologici in aperto o studi biologici). Prima di arruolare pazienti che partecipano ad altri studi in aperto, è responsabilità del sito assicurarsi che i criteri di studio di tale studio consentano l'arruolamento in questo studio.
12. Pazienti che ricevono un trattamento limitato a cure di supporto a causa di una prevista breve sopravvivenza.

13. Pazienti con un prolungamento basale del QT utilizzando la Formula di Correzione di Fridericia (QTcF) ≥ 500 msec, o ad alto rischio di prolungamento del QT/QTc, es.,

    1. Storia familiare di sindrome del QT lungo
    2. Altre condizioni note pro-aritmiche
    3. Fattori di rischio per Torsade de Pointes (es. scompenso cardiaco non compensato, livelli anormali di potassio o magnesio plasmatici che non possono essere corretti, una condizione cardiaca instabile negli ultimi 30 giorni).

14. Evidenza di disfunzione epatica con uno dei seguenti parametri di laboratorio anormali allo screening:

    1. Bilirubina totale ≥ 2 × limite superiore dell'intervallo di normalità (ULN), OPPURE
    2. Alanina transaminasi (ALT) o aspartato transaminasi (AST) ≥ 3 × ULN, OPPURE
    3. Pazienti con cirrosi nota o insufficienza epatica cronica (indipendentemente da ALT/AST/bilirubina totale).

    I riceventi di trapianto di fegato possono essere arruolati se i loro parametri di laboratorio non soddisfano le esclusioni di laborato rio sopra indicate.

15. Farmaci concomitanti vietati. La somministrazione concomitante di inibitori della diidro-orotato deidrogenasi umana (DHODH), teriflunomide, leflunomide e l'uso sistemico di preparati a base di cannabis/cannabinoidi, inclusi tetraidrocannabinolo (THC) e cannabidiolo (CBD) sono vietati. Attualmente non ci sono altri farmaci concomitanti assolutamente vietati per l'olorofim, ma ci sono farmaci con potenziali interazioni farmaco-farmaco (DDI) significative con olorofim o SOC e la gestione delle potenziali interazioni dovrebbe essere considerata prima dell'arruolamento nello studio.