Olorofim při časné kokcidioidální meningitidě

Kritéria pro zařazení:

1. Muži a ženy ve věku ≥ 18 let a hmotnosti ≥ 40 kg, schopní porozumět a souhlasit v angličtině, kteří byli plně informováni a:

   a) kteří poskytli dobrovolný písemný informovaný souhlas, nebo jejichž zákonný zástupce byl plně informován a poskytl dobrovolný písemný informovaný souhlas, pokud je to vhodné, a v souladu s místními předpisy NEBO

2. b) kteří poskytli ústní informovaný souhlas, písemně doložený nezávislou osobou a v souladu s místními předpisy pro pacienty, kteří nejsou schopni psát a/nebo číst, ale plně rozumí ústním informacím poskytnutým výzkumníkem (nebo jmenovaným zástupcem).
3. Probíhající kokcidioidomykotická meningitida diagnostikovaná do 8 týdnů před zařazením.
4. Probíhající příznaky způsobené kokcidioidomykózou jsou takové, že riziko-přínos léčby zkoumaným přípravkem s jaterním signálem vyžadujícím pečlivé sledování je považován za příznivý na základě splnění kritérií.

5. Pacientky musí být nelaktující a bez rizika těhotenství z jednoho z následujících důvodů:

   • Postmenopauza po dobu nejméně 1 roku;
   • Po hysterektomii a/nebo po bilaterální ooforektomii;

   • V reprodukčním věku, s negativním těhotenským testem na lidský choriový gonadotropin v moči nebo séru při screeningové návštěvě a musí používat jednu z níže uvedených vysoce účinných metod antikoncepce po celou dobu studie a včetně 30 dnů po ukončení užívání studijního léčiva.

     • Zavedené užívání orálních, injekčních, transdermálních, intravaginálních nebo implantovaných hormonálních metod antikoncepce spojených s inhibicí ovulace.
     • Zavedení nitroděložního tělíska nebo nitroděložního hormonálně uvolňujícího systému.
     • Sterilizace muže.
     • Bilaterální tubární okluze.
     • Sexuální abstinence (spolehlivá sexuální abstinence je přijatelná, ale periodická abstinence [např. kalendářová, ovulační, symptotermální nebo postovulační metody] a přerušovaná soulož nejsou přijatelné).
6. Mužští pacienti s partnerkami v reprodukčním věku musí buď zcela abstinovat od pohlavního styku, nebo používat vysoce účinný prostředek antikoncepce po celou dobu účasti ve studii a souhlasit s jeho používáním po dobu 30 dnů po ukončení užívání studijního léčiva a nesmí během této doby darovat semeno.

Kriteria vyloučení:

1. Pacienti v bezvědomí.
2. Pacientky těhotné nebo kojící.
3. Známá anamnéza alergie, přecitlivělosti nebo jakékoli závažné reakce na kteroukoli složku přípravku olorofim.
4. Pacienti s plánovanou nebo již umístěnou trvalou CNS hardwarovou podporou (např. rezervoáry, zkraty, ventrikulostomie nebo externí drenážní trubice).
5. Pacienti s druhou plísňovou infekcí vyžadující systémovou antimykotickou léčbu nebo profylaxi, s výjimkou infekcí Pneumocystis jirovecii a kožních plísňových infekcí léčených lokálně.
6. Pacienti s mikrobiologickými nálezy (např. bakteriologickými, virologickými) nebo jinými potenciálními stavy, které jsou časově související a naznačují odlišnou etiologii než studijní indikace.
7. HIV infekce, ale v současnosti nepodstupující antiretrovirovou terapii. V případech, kdy je HIV infekce poprvé diagnostikována současně s invazivní plísňovou infekcí, pokud je antiretrovirová terapie zahájena v době zařazení, jsou tito pacienti způsobilí pro zařazení.
8. Jakýkoli známý nebo podezřelý zdravotní stav nebo sociální okolnost pacienta, který by mohl ohrozit dodržování požadavků protokolu nebo ztížit přesné měření účinnosti.
9. Pacienti s přidruženým zdravotním stavem, který podle názoru výzkumníka může představovat pro pacienta nepřijatelné další riziko, pokud by se studie účastnil/a.
10. Pacienti, kteří dříve podstoupili léčbu přípravkem olorofim/F901318.
11. Léčba jakýmkoli zkoumaným léčivem do 30 dnů před prvním podáním studijního léčiva, s výjimkou nezaslepených protokolů (např. variace otevřených onkologických režimů nebo biologické studie). Před zařazením pacientů, kteří jsou na jiných otevřených studiích, je zodpovědností místa zajistit, aby kritéria studie pro danou studii umožňovala zařazení do této studie.
12. Pacienti podstupující léčbu omezenou na podpůrnou péči z důvodu předpokládané krátké doby přežití.

13. Pacienti s prodloužením QT při vstupním vyšetření pomocí Fridericiova korekčního vzorce (QTcF) ≥ 500 ms, nebo s vysokým rizikem prodloužení QT/QTc, např.:

    1. Rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT.
    2. Jiné známé proarytmické stavy.
    3. Rizikové faktory pro Torsade de Pointes (např. dekompenzované srdeční selhání, abnormální hladiny draslíku nebo hořčíku v plazmě, které nelze korigovat, nestabilní srdeční stav během posledních 30 dnů).

14. Důkaz jaterní dysfunkce s některým z následujících abnormálních laboratorních parametrů při screeningu:

    1. Celkový bilirubin ≥ 2 × horní hranice normálního rozmezí (ULN), NEBO
    2. Alaninaminotransferáza (ALT) nebo aspartátaminotransferáza (AST) ≥ 3 × ULN, NEBO
    3. Pacienti se známou cirhózou nebo chronickým jaterním selháním (bez ohledu na ALT/AST/celkový bilirubin).

    Příjemci transplantace jater mohou být zařazeni, pokud jejich laboratorní parametry nesplňují výše uvedená laboratorní vylučovací kritéria.

15. Zakázané souběžné léky. Souběžné podávání inhibitorů lidské dihydro-orotát dehydrogenázy (DHODH), teriflunomidu, leflunomidu a systémové užívání přípravků z konopí/kanabinoidů, včetně tetrahydrokanabinolu (THC) a kanabidiolu (CBD), je zakázáno. V současné době neexistují žádné další absolutně zakázané souběžné léky pro olorofim, ale existují léky s potenciálně významnými lékovými interakcemi (DDI) s olorofimem nebo SOC a zvládnutí potenciálních interakcí by mělo být zváženo před zařazením do studie.