Januvia (sitagliptiini) kroonisten diabeettisten jalkahaavojen parantamisessa

Diabetes ja diabetekseen liittyvät komplikaatiot ovat suuri kustannustaakka terveydenhuoltojärjestelmälle, ja se kattaa 1/5 Yhdysvaltojen terveydenhuollon kokonaiskustannuksista [1]. Suurin osa kustannuksista liittyy diabeettisen potilaan alaraajojen haavojen hoitoon, mikä muodostaa 60 % kaikista tehdyistä ei-traumaattisista amputaatioista [2]. Amputaatiota edeltää usein krooninen haavauma. Diabeettisten haavaumien ilmaantuvuus on noin 6 % kolmen vuoden aikana [1]. Diabeettiset jalkahaavaumat ovat erityisen haastavia parantua useiden tekijöiden vuoksi, mukaan lukien verisuonivauriot, perifeerinen neuropatia ja alkavat infektioille. Siksi strategiat näiden haavojen parantamiseksi mahdollisimman nopeasti ovat ensiarvoisen tärkeitä.

Nykyiset kroonisen haavan paranemisen strategiat rajoittuvat paikallisiin voiteisiin/hoitoihin, allografteihin/ksenografteihin solukyllästyksellä tai ilman, sidoksiin ja haavanparannusvälineisiin. Mikään näistä nykyisistä menetelmistä ei ole osoittautunut selvästi tehokkaammaksi kuin toinen [3,4]. Tällä hetkellä suun kautta otettavia lääkkeitä ei ole tutkittu näiden kroonisten haavaumien paranemisen suhteen. Erityisesti verensokeria alentavia lääkkeitä ei ole tutkittu erityisesti haavan paranemista varten. Glukoosikontrollin ja haavan paranemisen on osoitettu liittyvän toisiinsa [5-7]. Kuitenkin ajatellaan, että haavan paraneminen tiukemman glukoosikontrollin seurauksena on vain globaali vaikutus eikä suora seuraus käytettyjen lääkkeiden vaikutuksesta ilman todisteita siitä, että tietty verensokeria alentava lääke toimii paremmin kuin toinen. Lisäksi mekanismia, kuinka ja miksi tämä suhde on olemassa, ei ymmärretä hyvin. Tarkemmin sanottuna, kuinka haavan mikroympäristöä biomarkkerien muutoksina osoittavat, ei ole rajattu.

Januvia (sitagliptiini) on FDA:n hyväksymä antihyperglykeeminen lääke, joka estää entsyymiä dipeptidyylipeptidaasi 4 (DPP-4), joka on entsyymi, joka on vastuussa glukagonin kaltaisen peptidin (GLP-1) ja glukoosiriippuvaisen insulinotrooppisen polypeptidin hajoamisesta. GIP). Estämällä tämän vaikutuksen GLP-1 ja GIP stimuloivat insuliinin eritystä ja estävät glukagonin vapautumisen, mikä normalisoi verensokeria. Tämän lääkkeen ainutlaatuiset ominaisuudet vähentävät hypoglykemian todennäköisyyttä. Siksi tätä lääkettä käytetään usein yhdessä muiden antihyperglykeemisten lääkkeiden kanssa synergistisen vaikutuksen aikaansaamiseksi.

DPP4 ekspressoituu useiden eri solutyyppien kalvoilla sekä liukoisessa muodossa, ja se katkaisee kaksi N-terminaalista aminohappoa, X-ala tai X-pro, rajoitetusta määrästä peptidisubstraatteja, mikä yleensä johtaa niiden inaktivoitumiseen. . DPP4-estäjien perheen, gliptiinien, on osoitettu säilyttävän GLP1:n ja GIP:n täysimittaiset aktiiviset muodot tyypin II diabetesta sairastavilla potilailla, mikä lisää antihyperglykeemistä aktiivisuutta. GLP1:n ja GIP:n lisäksi DPP4:n tärkeitä substraatteja, jotka ovat välttämättömiä haavan paranemiselle ja muuttuneita diabeteksessa, ovat SDF-1α/β (stroomasoluperäinen tekijä 1), PYY (peptidi YY), NPY (neuropeptidi Y), GM-CSF. (granulosyyttimakrofagipesäkkeitä stimuloiva tekijä), G-CSF (granulosyyttipesäkkeitä stimuloiva tekijä) ja IL3 (interleukiini 3) [8-12]. SDF, PYY ja NPY ovat kaikki tärkeitä angiogeneesille, kun taas GM-CSF, G-CSF ja IL3 ovat välttämättömiä leukosyyttien lisääntymiselle ja infiltraatiolle haavapohjassa. Havainto, että DPP4 voi pilkkoa ja inaktivoida kaikki nämä signalointimolekyylit in vivo, viittaa siihen, että DPP4-aktiivisuuden modulaatiolla on suora vaikutus haavan paranemiseen.

Mahdollisuus päivittäiseen suun kautta otettavaan lääkkeeseen, joka parantaa diabeettisen potilaan yleistä glukoositasapainoa ja nopeuttaa haavan paranemisprosessia, on syvä. Tämä tutkimus tutkii tätä mahdollisuutta.

Tämä on prospektiivinen, satunnaistettu tutkimus, jossa tutkitaan sitagliptiinin kykyä nopeuttaa haavan paranemisprosessia diabeettisella potilaalla, jolla on krooninen jalkahaava. Tämä on yhden keskuksen tutkimus, jossa on yhteensä 250 henkilöä, jotka on satunnaistettu kahteen haaraan. Tämän tutkimuksen ennustetaan kestävän 3 vuotta. Molemmat haarat ovat 1) Januvia (sitagliptiini) 100 mg q vrk* ja 2) lumelääkekontrolli q päivä. Potilaat, joilla on tyypin II diabetes, joilla on krooninen jalkahaava, otetaan mukaan tähän tutkimukseen. Jokainen koehenkilö satunnaistetaan toiseen kahdesta haarasta ja osallistuu tutkimukseen enintään 16 viikon ajan. 16 viikon kuluttua koehenkilöt poistuvat tutkimuksesta. Jos haava paranee milloin tahansa tutkimuksen aikana, koehenkilö poistuu tutkimuksesta 2 viikon varmistuskäynnin jälkeen.

* Kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla sitagliptiinin annos muutetaan 50 mg:aan vuorokaudessa.