Januvia (sitagliptin) v léčbě chronických diabetických vředů na nohou

Diabetes a komplikace související s diabetem jsou hlavní nákladovou zátěží systému zdravotní péče, která zahrnuje 1/5 celkových dolarů na zdravotní péči ve Spojených státech [1]. Velká část nákladů souvisí s ošetřením ran na dolních končetinách u diabetiků, které tvoří 60 % všech netraumatických amputací, které jsou provedeny [2]. Amputaci často předchází chronická ulcerace. Incidence diabetických ulcerací je přibližně 6 % během 3 let [1]. Vředy na diabetické noze jsou zvláště náročné na hojení kvůli řadě faktorů, včetně vaskulárního kompromisu, periferní neuropatie a začínají být náchylné k infekci. Proto jsou nanejvýš důležité strategie k co nejrychlejšímu zhojení těchto ran.

Současné strategie pro hojení chronických ran jsou omezeny na topické masti/terapie, aloštěpy/xenoimplantáty s nebo bez impregnace buněk, obvazy a zařízení na hojení ran. U žádné z těchto současných modalit se neprokázalo, že by byla jednoznačně účinnější než jiná [3,4]. V současné době nebyly perorální léky zkoumány na hojení těchto chronických ulcerací. Zejména antihyperglykemické léky nebyly studovány specificky pro účely hojení ran. Ukázalo se, že kontrola glukózy a hojení ran spolu souvisí [5–7]. Má se však za to, že hojení ran v důsledku přísnější kontroly glukózy je spíše globálním účinkem než přímým výsledkem užívaných léků bez důkazů, které by naznačovaly, že konkrétní antihyperglykemický lék funguje lépe než jiný. Dále, mechanismus, jak a proč tento vztah existuje, není dobře pochopen. Konkrétně, jak mikroprostředí rány dokládají změny v biomarkerech, nebylo naznačeno.

Januvia (sitagliptin) je antihyperglykemický lék schválený FDA, který inhibuje enzym dipeptidylpeptidázu 4 (DPP-4), což je enzym, který je zodpovědný za rozklad glukagonu podobného peptidu (GLP-1) a glukózo-dependentního inzulinotropního polypeptidu ( GIP). Blokováním tohoto účinku stimulují GLP-1 a GIP sekreci inzulínu a potlačují uvolňování glukagonu, čímž normalizují hladinu glukózy v krvi. Jedinečné vlastnosti tohoto léku snižují pravděpodobnost hypoglykémie. Proto se tento lék často používá v kombinaci s jinými antihyperglykemickými léky, aby se dosáhlo synergického účinku.

DPP4 je exprimován na membránách různých typů buněk i v rozpustné formě a štěpí dvě N-terminální aminokyseliny, X-ala nebo X-pro, z omezeného počtu peptidových substrátů, což obvykle vede k jejich inaktivaci. . Bylo prokázáno, že rodina inhibitorů DPP4, gliptiny, zachovává aktivní formy GLP1 a GIP v plné délce u pacientů s diabetem typu II, čímž zvyšuje antihyperglykemickou aktivitu. Kromě GLP1 a GIP, důležité substráty DPP4 nezbytné pro hojení ran a pozměněné u diabetu, zahrnují SDF-1α/β (faktor 1 odvozený od stromálních buněk), PYY (peptid YY), NPY (neuropeptid Y), GM-CSF (faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů), G-CSF (faktor stimulující kolonie granulocytů) a IL3 (interleukin 3) [8-12]. SDF, PYY a NPY jsou všechny důležité pro angiogenezi, zatímco GM-CSF, G-CSF a IL3 jsou nezbytné pro proliferaci leukocytů a infiltraci v lůžku rány. Pozorování, že DPP4 může štěpit a inaktivovat všechny tyto signální molekuly in vivo, naznačuje, že modulace aktivity DPP4 bude mít přímý účinek na hojení ran.

Vyhlídka, že denní perorální medikace, která zlepšuje celkovou kontrolu glukózy u diabetického pacienta a zároveň urychluje proces hojení ran, je hluboká. Tato studie tuto možnost zkoumá.

Jedná se o prospektivní, randomizovanou studii zkoumající schopnost sitagliptinu urychlit proces hojení ran u diabetického pacienta s chronickou ranou na noze. Jedná se o studii jednoho centra s celkovým počtem 250 subjektů randomizovaných do 2 ramen. Předpokládá se, že dokončení této studie bude trvat 3 roky. Dvě ramena budou 1) Januvia (sitagliptin) 100 mg q den* a 2) kontrola s placebem q den. Do této studie budou zařazeni pacienti s diabetem typu II s chronickým vředem na nohou. Každý subjekt bude randomizován do jednoho ze dvou ramen a bude se studie účastnit maximálně 16 týdnů. Na konci 16 týdnů budou subjekty ze studie vyřazeny. Pokud se kdykoli v průběhu studie rána zahojí, bude subjekt po 2týdenní potvrzující návštěvě ze studie opuštěn.

*U pacientů se středně závažným selháním ledvin bude dávka sitagliptinu upravena na 50 mg q denně.