Januvia (Sitagliptin) bei der Heilung chronischer diabetischer Fußgeschwüre

Diabetes und diabetesbedingte Komplikationen stellen eine große Kostenbelastung für das Gesundheitssystem dar, die 1/5 der gesamten Gesundheitsausgaben in den Vereinigten Staaten ausmacht [1]. Ein Großteil der Kosten steht im Zusammenhang mit der Behandlung von Wunden an den unteren Extremitäten bei Diabetikern, die 60 % aller nichttraumatischen Amputationen ausmachen [2]. Der Amputation geht häufig eine chronische Ulzeration voraus. Die Inzidenz von diabetischen Ulzera beträgt etwa 6 % über einen Zeitraum von 3 Jahren [1]. Diabetische Fußulzerationen sind aufgrund einer Vielzahl von Faktoren, einschließlich vaskulärer Beeinträchtigung, peripherer Neuropathie, und einer beginnenden Anfälligkeit für Infektionen, besonders schwierig zu heilen. Daher sind Strategien zur schnellstmöglichen Heilung dieser Wunden von größter Bedeutung.

Gegenwärtige Strategien zur Heilung chronischer Wunden sind auf topische Salben/Therapien, Allotransplantate/Xenotransplantate mit oder ohne Zellimprägnierung, Verbände und Wundheilungsvorrichtungen beschränkt. Keine dieser aktuellen Modalitäten hat sich als deutlich wirksamer als eine andere erwiesen [3,4]. Gegenwärtig wurden orale Medikamente nicht auf die Heilung dieser chronischen Ulzerationen untersucht. Insbesondere wurden antihyperglykämische Medikamente nicht speziell für den Zweck der Wundheilung untersucht. Es wurde gezeigt, dass Glukosekontrolle und Wundheilung zusammenhängen [5-7]. Es wird jedoch angenommen, dass die Wundheilung als Ergebnis einer strengeren Glukosekontrolle lediglich ein globaler Effekt und kein direktes Ergebnis der verwendeten Medikamente ist, ohne dass Beweise dafür vorliegen, dass ein bestimmtes antihyperglykämisches Medikament besser wirkt als ein anderes. Darüber hinaus ist der Mechanismus, wie und warum diese Beziehung besteht, nicht gut verstanden. Insbesondere wurde nicht beschrieben, wie die Mikroumgebung der Wunde, wie sie durch Veränderungen der Biomarker nachgewiesen wird, beschrieben wird.

Januvia (Sitagliptin) ist ein von der FDA zugelassenes antihyperglykämisches Medikament, das das Enzym Dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4) hemmt, ein Enzym, das für den Abbau von Glucagon-ähnlichem Peptid (GLP-1) und Glucose-abhängigem insulinotropem Polypeptid ( GIP). Durch die Blockierung dieses Effekts stimulieren GLP-1 und GIP die Insulinsekretion und unterdrücken die Freisetzung von Glucagon, wodurch der Blutzucker normalisiert wird. Die einzigartigen Eigenschaften dieses Medikaments verringern die Wahrscheinlichkeit einer Hypoglykämie. Daher wird dieses Medikament häufig in Kombination mit anderen antihyperglykämischen Medikamenten verwendet, um einen synergistischen Effekt zu erzielen.

DPP4 wird auf den Membranen einer Vielzahl von Zelltypen sowie in löslicher Form exprimiert und spaltet die beiden N-terminalen Aminosäuren X-ala oder X-pro von einer begrenzten Anzahl von Peptidsubstraten ab, was normalerweise zu ihrer Inaktivierung führt . Es wurde gezeigt, dass eine Familie von DPP4-Inhibitoren, Gliptine, die aktiven Formen von GLP1 und GIP in voller Länge bei Patienten mit Typ-II-Diabetes erhält und die antihyperglykämische Aktivität verstärkt. Neben GLP1 und GIP gehören zu den wichtigen Substraten von DPP4, die für die Wundheilung essentiell und bei Diabetes verändert sind, SDF-1α/β (von Stromazellen abgeleiteter Faktor 1), PYY (Peptid YY), NPY (Neuropeptid Y), GM-CSF (Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor), G-CSF (Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor) und IL3 (Interleukin 3) [8-12]. SDF, PYY und NPY sind alle wichtig für die Angiogenese, während GM-CSF, G-CSF und IL3 für die Leukozytenproliferation und -infiltration in das Wundbett notwendig sind. Die Beobachtung, dass DPP4 all diese Signalmoleküle in vivo spalten und inaktivieren kann, legt nahe, dass die Modulation der DPP4-Aktivität eine direkte Auswirkung auf die Wundheilung haben wird.

Die Aussicht, dass ein tägliches orales Medikament die allgemeine Glukosekontrolle eines Diabetikers verbessert und den Wundheilungsprozess beschleunigt, ist tiefgreifend. Diese Studie untersucht diese Möglichkeit.

Dies ist eine prospektive, randomisierte Studie, die die Fähigkeit von Sitagliptin untersucht, den Wundheilungsprozess bei Diabetikern mit einer chronischen Fußwunde zu beschleunigen. Dies ist eine monozentrische Studie mit insgesamt 250 Probanden, die randomisiert in 2 Arme eingeteilt wurden. Es wird prognostiziert, dass diese Studie 3 Jahre in Anspruch nehmen wird. Die zwei Arme sind 1) Januvia (Sitagliptin) 100 mg q Tag* und 2) Placebo-Kontrolle q Tag. In diese Studie werden Patienten mit Typ-II-Diabetes mit einem chronischen Fußgeschwür aufgenommen. Jeder Proband wird in einen der beiden Arme randomisiert und nimmt maximal 16 Wochen an der Studie teil. Am Ende der 16 Wochen werden die Probanden aus der Studie ausgeschlossen. Wenn zu irgendeinem Zeitpunkt im Verlauf der Studie die Wunde heilt, wird der Proband nach einem zweiwöchigen Bestätigungsbesuch aus der Studie ausgeschlossen.

*Bei Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz wird die Sitagliptin-Dosis auf 50 mg q day angepasst.