Januvia (Sitagliptina) na Cura de Úlceras de Pé Diabético Crônico

O diabetes e as complicações relacionadas ao diabetes são um grande custo para o sistema de saúde, abrangendo 1/5 dos dólares totais de saúde nos Estados Unidos [1]. Grande parte dos custos está relacionada ao tratamento de feridas de membros inferiores em pacientes diabéticos, que representam 60% de todas as amputações não traumáticas realizadas [2]. A amputação é muitas vezes precedida por uma ulceração crônica. A incidência de úlceras diabéticas é de aproximadamente 6% em um período de 3 anos [1]. As ulcerações do pé diabético são particularmente difíceis de cicatrizar devido a uma série de fatores, incluindo comprometimento vascular, neuropatia periférica e tendência a infecções. Portanto, estratégias para cicatrizar essas feridas o mais rápido possível são de suma importância.

As estratégias atuais para cicatrização de feridas crônicas são limitadas a pomadas/terapias tópicas, aloenxertos/xenoenxertos com ou sem impregnação celular, curativos e dispositivos de cicatrização de feridas. Nenhuma dessas modalidades atuais demonstrou ser claramente mais eficaz do que outra [3,4]. Atualmente, os medicamentos orais não foram examinados para a cura dessas ulcerações crônicas. Particularmente, medicamentos anti-hiperglicêmicos não foram estudados especificamente para fins de cicatrização de feridas. Foi demonstrado que o controle da glicose e a cicatrização de feridas estão relacionados [5-7]. No entanto, acredita-se que a cicatrização de feridas como resultado de um controle mais rigoroso da glicose seja apenas um efeito global e não um resultado direto dos medicamentos utilizados, sem evidências que indiquem que um medicamento anti-hiperglicêmico específico funcione melhor do que outro. Além disso, o mecanismo de como e por que essa relação existe não é bem compreendido. Especificamente, como o microambiente da ferida evidenciado por alterações nos biomarcadores não foi delineado.

Januvia (sitagliptina) é um medicamento anti-hiperglicêmico aprovado pela FDA que inibe a enzima dipeptidil peptidase 4 (DPP-4), que é uma enzima responsável pela degradação do peptídeo semelhante ao glucagon (GLP-1) e do polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose ( GIP). Ao bloquear esse efeito, o GLP-1 e o GIP estimulam a secreção de insulina e suprimem a liberação de glucagon, normalizando assim a glicemia. As propriedades únicas desta droga diminuem a probabilidade de hipoglicemia. Portanto, este medicamento é frequentemente usado em combinação com outros medicamentos anti-hiperglicêmicos para produzir um efeito sinérgico.

O DPP4 é expresso nas membranas de uma variedade de tipos de células, bem como na forma solúvel, e cliva os dois aminoácidos N-terminais, X-ala ou X-pro, de um número limitado de substratos peptídicos, geralmente resultando em sua inativação . Uma família de inibidores de DPP4, as gliptinas, demonstrou preservar as formas ativas completas de GLP1 e GIP em pacientes com diabetes tipo II, aumentando a atividade anti-hiperglicêmica. Além de GLP1 e GIP, importantes substratos de DPP4 essenciais para a cicatrização de feridas e alterados no diabetes, incluem SDF-1α/β (fator 1 derivado de células estromais), PYY (peptídeo YY), NPY (neuropeptídeo Y), GM-CSF (fator estimulador de colônias de granulócitos macrófagos), G-CSF (fator estimulador de colônias de granulócitos) e IL3 (interleucina 3) [8-12]. SDF, PYY e NPY são todos importantes para a angiogênese, enquanto GM-CSF, G-CSF e IL3 são necessários para a proliferação e infiltração de leucócitos no leito da ferida. A observação de que DPP4 pode clivar e inativar todas essas moléculas de sinalização in vivo sugere que a modulação da atividade de DPP4 terá um efeito direto na cicatrização de feridas.

A perspectiva de que uma medicação oral diária que melhore o controle geral da glicose de um paciente diabético, bem como acelere o processo de cicatrização de feridas, é profunda. Este estudo explora essa possibilidade.

Este é um estudo prospectivo e randomizado que examina a capacidade da sitagliptina em acelerar o processo de cicatrização de feridas em pacientes diabéticos com feridas crônicas no pé. Este é um estudo de centro único de 250 indivíduos no total, randomizados em 2 braços. Prevê-se que este estudo levará 3 anos para ser concluído. Os dois braços serão 1) Januvia (sitagliptina) 100mg q dia* e 2) placebo-controle q dia. Pacientes com diabetes tipo II com úlcera crônica no pé serão incluídos neste estudo. Cada sujeito será randomizado em um dos dois braços e participará do estudo por no máximo 16 semanas. Ao final de 16 semanas, os indivíduos serão retirados do estudo. Se a qualquer momento durante o estudo a ferida cicatrizar, o sujeito será retirado do estudo após uma visita de confirmação de 2 semanas.

*Para indivíduos com insuficiência renal moderada, a dose de sitagliptina será ajustada para 50 mg q dia.