Januvia (Sitagliptin) nella guarigione delle ulcere del piede diabetico cronico

Il diabete e le complicanze correlate al diabete sono un onere di costo importante per il sistema sanitario che comprende 1/5 dei dollari sanitari complessivi negli Stati Uniti [1]. Gran parte dei costi sono legati al trattamento delle ferite degli arti inferiori nel paziente diabetico, che rappresentano il 60% di tutte le amputazioni non traumatiche eseguite [2]. L'amputazione è spesso preceduta da un'ulcerazione cronica. L'incidenza delle ulcere diabetiche è di circa il 6% in un periodo di 3 anni [1]. Le ulcerazioni del piede diabetico sono particolarmente difficili da guarire a causa di una serie di fattori tra cui la compromissione vascolare, la neuropatia periferica e l'inizio dell'infezione. Pertanto, le strategie per guarire queste ferite il più rapidamente possibile sono di fondamentale importanza.

Le attuali strategie per la guarigione delle ferite croniche sono limitate a unguenti/terapie topiche, alloinnesti/xenoinnesti con o senza impregnazione cellulare, medicazioni e dispositivi per la guarigione delle ferite. Nessuna di queste modalità attuali si è dimostrata chiaramente più efficace di un'altra [3,4]. Attualmente, i farmaci orali non sono stati esaminati per la guarigione di queste ulcerazioni croniche. In particolare, i farmaci antiiperglicemici non sono stati studiati specificamente ai fini della guarigione delle ferite. È stato dimostrato che il controllo del glucosio e la guarigione delle ferite sono correlati [5-7]. Tuttavia, si ritiene che la guarigione delle ferite come risultato di un più stretto controllo del glucosio sia semplicemente un effetto globale piuttosto che un risultato diretto dei farmaci utilizzati senza alcuna prova che indichi che uno specifico farmaco antiiperglicemico funzioni meglio di un altro. Inoltre, il meccanismo di come e perché esiste questa relazione non è ben compreso. Nello specifico, non è stato delineato come il microambiente della ferita evidenziato dai cambiamenti nei biomarcatori.

Januvia (sitagliptin) è un farmaco antiperglicemico approvato dalla FDA che inibisce l'enzima dipeptidil peptidasi 4 (DPP-4), che è un enzima responsabile della scomposizione del peptide simile al glucagone (GLP-1) e del polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente ( GIP). Bloccando questo effetto, GLP-1 e GIP stimolano la secrezione di insulina e sopprimono il rilascio di glucagone normalizzando così la glicemia. Le proprietà uniche di questo farmaco riducono la probabilità di ipoglicemia. Pertanto, questo farmaco viene spesso utilizzato in combinazione con altri farmaci antiperglicemici per produrre un effetto sinergico.

DPP4 è espresso sulle membrane di una varietà di tipi di cellule così come in forma solubile, e scinde i due amminoacidi N-terminali, X-ala o X-pro, da un numero limitato di substrati peptidici, di solito risultando nella loro inattivazione . È stato dimostrato che una famiglia di inibitori della DPP4, le gliptine, preserva le forme attive a lunghezza intera di GLP1 e GIP nei pazienti con diabete di tipo II, potenziando l'attività antiiperglicemica. Oltre a GLP1 e GIP, importanti substrati di DPP4 essenziali per la guarigione delle ferite e alterati nel diabete, includono SDF-1α/β (fattore 1 derivato dalle cellule stromali), PYY (peptide YY), NPY (neuropeptide Y), GM-CSF (fattore stimolante le colonie di granulociti macrofagi), G-CSF (fattore stimolante le colonie di granulociti) e IL3 (interleuchina 3) [8-12]. SDF, PYY e NPY sono tutti importanti per l'angiogenesi, mentre GM-CSF, G-CSF e IL3 sono necessari per la proliferazione e l'infiltrazione dei leucociti nel letto della ferita. L'osservazione che DPP4 può scindere e inattivare tutte queste molecole di segnalazione in vivo suggerisce che la modulazione dell'attività di DPP4 avrà un effetto diretto sulla guarigione delle ferite.

La prospettiva che un farmaco orale quotidiano che migliori il controllo generale del glucosio di un paziente diabetico e acceleri il processo di guarigione della ferita è profonda. Questo studio esplora questa possibilità.

Questo è uno studio prospettico randomizzato che esamina la capacità di sitagliptin nell'accelerare il processo di guarigione della ferita nel paziente diabetico con una ferita cronica del piede. Questo è uno studio a centro singolo su 250 soggetti totali randomizzati in 2 bracci. Si prevede che questo studio richiederà 3 anni per essere completato. I due bracci saranno 1) Januvia (sitagliptin) 100 mg q giorno* e 2) controllo placebo q giorno. I pazienti con diabete di tipo II con un'ulcera cronica del piede saranno arruolati in questo studio. Ogni soggetto sarà randomizzato in uno dei due bracci e parteciperà allo studio per un massimo di 16 settimane. Alla fine delle 16 settimane i soggetti usciranno dallo studio. Se in qualsiasi momento durante il corso dello studio la ferita guarisce, il soggetto uscirà dallo studio dopo una visita di conferma di 2 settimane.

*Per soggetti con insufficienza renale moderata, la dose di sitagliptin sarà aggiustata a 50 mg al giorno.