Saksanpähkinät, pitkäketjuiset monityydyttymättömät rasvahapot ja nuorten aivojen kehitys (WALNUTs)

Nuoruus, tärkeä mahdollisuuksien ikkuna ja haavoittuvuus aivojen kehitykselle Vaikka nuoruus on vähemmän tutkittu, se on myös kriittinen ajanjakso aivojen kehitykselle. Aivoissa tapahtuu merkittäviä organisatorisia muutoksia, kun gonadotropiinia vapauttavan hormonin ilmaantuminen uudelleen käynnistää hormoniriippuvaisten prosessien sarjan. Muihin biologisiin prosesseihin liittyy epigeneettisiä tekijöitä, jotka ovat erittäin herkkiä ympäristölle ja voivat siksi tehdä tämän kasvukauden alttiimmaksi ulkoisille loukkauksille (Morrison, 2013). Lisäksi aivokuori, joka suorittaa tärkeitä toimintoja, kuten sisäisesti ohjattua käyttäytymistä (tunteiden hallinta), loogista ajattelua, työmuistia ja organisointitaitoja (toimeenpanotoiminto), on aivojen viimeinen kypsyvä alue (kaksikymppinen). Prefrontaalisen aivokuoren synaptinen plastisuus korostuu murrosiässä, prosessi, jossa harmaan aineen tiheys vähenee ja valkoisen aineen tilavuus, aivoveren virtaus ja synaptinen karsiminen lisääntyvät. Nuoruus on myös aivojen yhteyksien ja monimutkaisen käyttäytymisen jalostamisen aikaa (Selemon, 2013). On laajalti tunnustettu, että aivojen synaptinen plastisuus heikkenee iän myötä (Morrison, 2013; Selemon, 2013), mutta tämä kuvio ei näytä noudattavan lineaarista trendiä, ja murrosikä on tärkeä ajanjakso, jonka aikana aivojen kehitystä voidaan tehostaa ja parantaa. suojattu ympäristöhaitoilta, joilla on pitkäaikaisia ​​seurauksia (kaikki ilmansaasteista sosiaaliseen stressiin). Tarvitaan enemmän ymmärrystä biologisista reiteistä, joiden kautta ympäristö vaikuttaa ihmisen aivojen kehitykseen, erityisesti murrosiässä, jolloin monimutkaisimmat käyttäytymismallit jalostetaan aikuisikään.

Pitkäketjuiset monityydyttymättömät rasvahapot, saksanpähkinät ja aivojen kehitys Ravinnolla raskauden, imetyksen, lapsuuden ja nuoruuden aikana on perustavanlaatuinen vaikutus yleiseen kehitykseen. Välttämättömät rasvahapot ovat pitkäketjuisia monityydyttymättömiä happoja (LCPUFA), joita elimistö ei pysty syntetisoimaan itse, ja niitä on saatava ravinnosta (pääasiassa rasvaisesta kalasta, siemenistä ja pähkinöistä). Näistä kolmella rasvahapolla on olennainen rooli aivojen kehityksessä: omega-3 (dokosaheksaeenihappo (DHA) ja eikosapentaeenihappo (EPA)) ja omega-6 (arakidonihappo (AA)) (McCann, 2005). LCPUFA:t muodostavat noin 15-30 % aivojen kuivapainosta (Hallahan, 2005), ja ne ovat mukana keskushermoston toiminnassa ja arkkitehtuurissa elämän eri vaiheissa. Tutkimukset osoittavat, että DHA säätelee neurotransmissiojärjestelmiä, kuten serotonergisiä, dopaminergisiä, norepinefriinergisiä ja asetyylikolinergisiä järjestelmiä (Fontani, 2005). Kaikista syötävistä kasveista saksanpähkinöissä on eniten omega-3-rasvahappoa, alfalinoleenihappoa (ALA). ALA on DHA:n ja EPA:n edeltäjä, kaksi tärkeintä rasvahappoa aivoille (Carey, 2013). Saksanpähkinöissä on myös runsaasti kuitua, vitamiineja, kivennäisaineita ja muita bioaktiivisia aineita, kuten fenolisia antioksidantteja ja fytosteroleja (Bao, 2013). Useat tutkimukset ovat vahvistaneet veren n-3 PUFA -tasojen nousun ja lipidiprofiilin parantumisen lyhyen muutaman saksanpähkinän päivittäisen käytön jälkeen (Marangoni, 2007; Maranhao, 2011). Vaikka useimmat ihmisillä tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet saksanpähkinän syönnin sydän- ja verisuonihyödyt (Poulose, 2014), on tarpeen tutkia mahdollisia hyödyllisiä vaikutuksia aivojen kehitykseen. Jotkut aikuisilla tehdyt aloittelevat tutkimukset osoittavat myönteisiä tuloksia kognitiossa. Näitä tuloksia kuvataan tarkemmin Taustaa. osa (Pribis, 2012; Sánchez-Villegas, 2011). Nämä aikuisilla tehdyt löydökset ovat todiste käsitteestä saksanpähkinöiden mahdollisista aivojen kehitykseen liittyvistä eduista, joita ei ole koskaan tutkittu nuorten teini-ikäisten keskuudessa.

Tätä kysymystä voitaisiin tutkia käyttämällä väestöpohjaista satunnaistettua kontrolloitua tutkimusta sen arvioimiseksi, onko pähkinän syömisellä myönteisiä vaikutuksia teini-ikäisten aivojen toimintaan (käyttämällä neuropsykologisia arviointeja). On eettistä ja mahdollista suositella ja helpottaa saksanpähkinän syöntiä (30 g/vrk; Marangoni, 2007; Maranhao, 2011) pitkällä aikavälillä (esim. 12 kuukautta; de Ruyter, 2012). Kalifornialainen saksanpähkinä sisältää ~ 0,40 g n-3 PUFA:ta (USDA National Nutrient Database for Standard Reference, 2012), joten muutama saksanpähkinä (ydin 30 g) päivässä täyttäisi suosituksen kuluttaa vähintään 1 g n-3 PUFA:ta päivässä (Food and Nutritional Board, Institute of Medicine of the National Academies, USA, 2014). Nuoret espanjalaiset aikuiset (16-25-vuotiaat) syövät keskimäärin noin 10 g pähkinöitä päivässä (Salas, 2013). Meren antimet sisältävät myös korkeita n-3 PUFA-pitoisuuksia, mutta merenruokainterventiot ovat vasta-aiheisia niiden metyylielohopeapitoisuuden vuoksi, joka on tärkeä neurotoksinen ympäristösaaste (Grandjean, 2014). Saksanpähkinöiden käytön rajoituksena on, että saanti on vähemmän johdonmukaista kuin päivittäinen 1 g DHA:n pillerilisä, vaikka tämä erityinen ruokasuositus on sosiaalisesti kustannustehokas ja laajempi joukko ihmisiä noudattaisi sitä maailmanlaajuisesti.

Neuropsykologinen ja käyttäytymisarviointi toistuvilla mittauksilla Viimeaikaiset kokemukset neuropsykologisen arvioinnin sisällyttämisestä kohorttitutkimuksiimme INMA:lta (Environment and Childhood, Guxens, 2012) ovat johtaneet hedelmälliseen tiedonvaihtoon neuropsykologien ja epidemiologien välillä. Toistuvissa kokeissa suoritettavat tietokoneistetut neuropsykologiset testit ovat herkin työkalu korkean tason aivojen toiminnan ja kehityksen tutkimiseen väestössä (Julvez, 2010). Lisäksi näiden testien on osoitettu väestöpohjaisissa tutkimuksissa olevan erittäin herkkiä ympäristön ja ravitsemustekijöiden vaikutuksille (Julvez, 2013). Tutkijat hyödyntävät tätä kokemusta valitakseen tehokkaasti sopivan valikoiman testejä, jotka kattavat nuoruusiässä nopeasti kehittyvät monimutkaiset hermotoiminnot, kuten työmuistin, toimeenpanotoiminnan, motorisen nopeuden, visuaalisen päättelyn, valikoivan ja jatkuvan huomion ja estotoiminnot. (Selemon, 2012). Lisäksi neuropsykologisia testejä täydennetään käyttäytymisarviointiasteikoilla, joiden tarkoituksena on kattaa varhaisen murrosiän aikana niin tärkeät sosioemotionaaliset päätepisteet (Selemon, 2012; Morrison, 2013). Muiden käyttäytymisalueiden (eli sosiaalisen kompetenssin ja ADHD-oireiden) arvioiminen voi rikastuttaa löydösten tulkintaa ja mahdollisesti edistää sisäisten mekanismien ymmärtämistä. Yksi rajoitus on riski menettää tulosten johdonmukaisuus, koska valitaan paljon hajallaan olevia käyttäytymisalueita ottamatta huomioon niiden välistä yhteyttä. Paras vaihtoehto on huolellinen valikoima neuropsykologisia ja käyttäytymiseen liittyviä työkaluja, jotka kattavat tehokkaasti useita teini-iän aivojen kehityksen alueita. Vain muutamassa n-3 PUFA:n kokeessa yli 11-vuotiailla nuorilla on käytetty tietokonepohjaisia ​​neuropsykologisia testejä (Janssen, 2014). Äskettäisessä suuressa satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa terveillä nuorilla aikuisilla, joissa käytettiin tietokoneistettuja kognitiivisia testejä, havaittiin, että reaktioajan latenssit ja työmuisti paranivat kuuden kuukauden DHA-lisän jälkeen (Stonehouse, 2013). Kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa ADHD-lapsilla (7–12-vuotiaat) ei löydetty hoitoyhteyttä, mutta havainnointitiedoissa raportoitiin positiivinen yhteys DHA-tasojen ja jaetun huomion tietokoneistettujen tulosten välillä (Milte, 2012). . Suuria tutkimuksia, joissa mitataan neuropsykologista toimintaa toistuvilla tietokonetesteillä samoilla koehenkilöillä, ei ole vielä tehty terveillä nuorilla, ja tämä on tarpeen "normaalin" aivojen kehityksen ymmärtämiseksi paremmin.

Erityiset hypoteesit ovat:

1. Saksanpähkinän syönti kuuden kuukauden ajan parantaa neuropsykologista kehitystä teini-ikäisten keskuudessa. Tutkijat odottavat löytävänsä eroja näiden kahden ryhmän välillä (kontrolli/pähkinä) toimenpiteen jälkeen.
2. Saksanpähkinän syönti kuuden kuukauden ajan parantaa käyttäytymiskehitystä (sosioemotionaalista) teini-ikäisten keskuudessa. Tutkijat odottavat löytävänsä eroja näiden kahden ryhmän välillä intervention jälkeen.
3. Saksanpähkinän saannin interventio kuuden kuukauden ajan lisää n-3 PUFA:n saatavuutta elimistössä, mikä mitataan vähintään 200 teini-ikäisen verinäytteestä. Tutkijat odottavat löytävänsä eroja näiden kahden ryhmän välillä (100/100) intervention jälkeen.
4. n-3 PUFA-tasot veressä liittyvät aivojen kehitykseen.

Maailmanlaajuinen tavoite Tämän väestöpohjaisen satunnaistetun kontrolloidun tutkimuksen maailmanlaajuinen tavoite on tutkia, onko 30 g:n pähkinän ytimien (tai ~1,5 g n-3 PUFA:n) päivittäinen nauttiminen hyödyllistä teini-ikäisten aivojen kehitykselle. Kehittyneiden aivojen toimintojen arviointityökalujen yhdistelmä, kuten tietokoneistetut neuropsykologiset testit, tarjoaa tarkat tiedot, joita tarvitaan, jotta voidaan havaita jopa hienovaraisia ​​muutoksia aivojen kehityksessä, jotka johtuvat ravitsemusinterventioiden vaikutuksista. Lisäarvioinnit, joissa käytetään käyttäytymisluokitusasteikkoja, antavat meille laajemman kuvan toimenpiteen mahdollisista vaikutuksista.

Erityiset tavoitteet

1. Selvitä pitkäaikaisen toimenpiteen (30 g saksanpähkinän ytimiä päivässä 6 kuukauden ajan) tehokkuus neuropsykologisen kehityksen tehostamisessa. Tämä projekti tarjoaa uuden käsityksen saksanpähkinän saannin roolista (n-3 PUFA:n korvike) teini-ikäisten aivojen kehityksessä. Tällä on merkittävä vaikutus maailmanlaajuisiin terveystoimiin, koska tällaisten interventioiden kohtuuhintaisuus on eri yhteiskunnan ryhmissä. Kansanterveystutkimuksen tärkein tavoite on kehittää tehokkaita, kustannustehokkaita ja toteuttamiskelpoisia terveyssuosituksia.
2. Selvitä pitkäaikaisen toimenpiteen (30 g saksanpähkinän ytimiä päivässä 6 kuukauden ajan) tehokkuus käyttäytymisen kehityksen edistämisessä. Yhdessä neuropsykologisen (tai kognitiivisen) kehityksen kanssa teini-ikäisten käyttäytymis- (sosioemotionaalinen) kehitys on välttämätöntä aivojen kehityksen laajemman arvioinnin kannalta.
3. Tutki toimenpiteen vaikutusta veren n-3 PUFA-tasoihin ja tutki n-3 PUFA-tasojen ja aivojen kehityksen välistä yhteyttä. Tärkeys tässä riippuu mahdollisen biologisen reitin ymmärtämisestä toimenpiteen ja aivojen kehityksen välillä.

Toissijaiset tavoitteet Arvioida FFQ:lla mitatun ruokavalion ja nuorten neuropsykologisen toiminnan yhteyttä.

Arvioida yleisellä terveyskyselyllä arvioitujen elämäntapatottumusten ja nuorten neuropsykologisen toiminnan yhteyttä.

Arvioida LUR-malleilla arvioitujen ilmansaasteiden ja nuorten neuropsykologisen toiminnan yhteyttä.

Arvioida erilaisten käyttäytymisalueiden välistä yhteyttä murrosiän aikana.

Arvioida pähkinäintervention ja oksidatiivisen stressin ja tulehdusjärjestelmän sekä aivojen toimintaan liittyvien biomarkkereiden välistä yhteyttä. Nämä biomarkkerit liittyvät miRNA-ehdokkaisiin aivoista ja metaboliittien paneeliin 5 eri luokasta (asyylikarnitiinit, aminohapot, heksoosit, fosfo- ja sfingolipidit ja biogeeniset amiinit).

MENETELMÄT WALNUTB tieteellinen lähestymistapa koostuu kunnianhimoisesta satunnaistetusta kontrolloidusta tutkimuksesta suuressa väestöpohjaisessa otoksessa. Näyte: Kokeeseen osallistuu 400 tervettä teini-ikäistä molemmissa käsissä (12-15-vuotiaat) Barcelonan kaupungista (1 900 000 asukasta), osallistujat jaetaan satunnaisesti kahteen ryhmään (interventio ja kontrolli) ja niitä seurataan 6 kuukauden ajan (de Ruyter). , 2012) kahdella identtisellä sarjalla (ennen ja jälkeen interventiota) multimodaalista aivotoiminnan arviointia ja n-3 PUFA:n biomarkkereita. Tehon laskenta neuropsykologisille tuloksille: 400 osallistujan kohdistaminen interventio- ja kontrolliryhmiin, ja kuusi ensisijaista tulosta otettiin huomioon, niiden välinen korrelaatio oli 0,25. Tuloksilla katsottiin olevan keskiarvo 100 ja standardipoikkeama 15, kuten monet neuropsykologiset pisteet yleisessä populaatiossa. Havaittava interventiovaikutus oli 3 pistettä. Otimme huomioon tyypin I virheen 0,05 ja korjasimme multipliciteettilaskelmia käyttämällä Benjamini-Hochbergin menetelmää. Seurannan oletettiin menevän 10 %. Lisäksi oletimme, että lopullisten mallien R2 oli 20 %. Kaikki nämä näkökohdat huomioon ottaen tuloksena saadulla tutkimuksella olisi 95 % kyky havaita yhteys vähintään yhdellä tuloksella, 90 % havaitsee vähintään kaksi, 80 % havaitsee vähintään 3, 70 % havaitsee vähintään 4, 55 %. havaita vähintään 5 ja 31 % yhteyden havaitsemiseksi kaikkien kuuden tuloksen kanssa.

WP 1: Saksanpähkinäinterventio: Suunnittelu ja asetus: Tätä koetta ei voida sokeuttaa toimenpiteen luonteen vuoksi. Kontrolliryhmä ei saa mitään interventiota lukuun ottamatta yleisiä terveellisiä ruokailusuosituksia (kuten interventioryhmässä) ja seuranta-arvioita. Rekrytointi: Sairaanhoitajat rekrytoivat teini-ikäisiä (n=400 molemmissa käsissä) yhteistyössä 20 Barcelonan lukion kanssa. Toteutus ja noudattaminen: Tutkijat suorittavat iän ja sukupuolen mukaan ositetun satunnaisotantaan jakaakseen koehenkilöt toiseen kahdesta ryhmästä. Kaikki perheet saavat perusoppaan terveellisen ruokavalion noudattamisesta toimeenpanon ja noudattamisen varmistamiseksi. Interventioryhmän perheet saavat lisäohjeita siitä, kuinka nuorta kannustetaan syömään 30 g saksanpähkinöitä päivässä 6 kuukauden ajan, jonka tutkijat toimittavat ilmaiseksi. Sairaanhoitajat ottavat yhteyttä perheisiin 3 kuukauden välein lyhyen tarkastushaastattelun ja ruokatiheyskyselyn (FFQ) suorittamiseksi.

WP 2: Kenttätyö ja neuropsykologinen arviointi: Tutkijat validoivat ja standardoivat tietokoneistetut testit vähentääkseen tarkkailijoiden välistä vaihtelua arvioinnin aikana ja varmistaakseen, että tiedot tallennetaan automaattisesti ilman virheitä. Lisäksi itseraportoituja ja kansainvälisesti validoituja psykometrisiä asteikkoja käytetään edelleen nuorten sosioemotionaalisen käyttäytymisen arvioinnissa. Tässä projektissa tutkijat hyödyntävät neuropsykologien ja epidemiologien välistä vuorovaikutusta testatakseen erilaisia ​​neuropsykologisia toimintoja, jotka kattavat erilaisia ​​monimutkaisia ​​käyttäytymismalleja, joita kehitetään nuoruuden aikana.

WP 3: Tutki omega-3-monityydyttymättömien rasvahappojen interventiovaikutuksia ja roolia: Intervention vaikutusten tutkimiseksi tarvitaan päteviä tulosmittauksia (WP2), kuten myös välitekijöiden päteviä mittareita. tapauksessa plasman n-3 PUFA-tasot. Verinäytteet kerätään lähtötilanteessa ja toimenpiteen jälkeen, sentrifugoidaan ja plasmanäytteitä säilytetään -80 °C:ssa analyysiin asti. Tilastollinen analyysi: Seuraavat tilastolliset analyysit suoritetaan: 1) Arvioi toimenpiteen vaikutus n-6 PUFA:n ja n-3 PUFA:n suhteeseen (n6-n3 suhde) käyttäen lineaarisia regressiomalleja, jotka on mukautettu perustason mukaan. 2) Arvioi toimenpiteen vaikutus aivojen kehitykseen käyttämällä edellä kohdassa 1 kuvattua menetelmää; 3) Arvioi n6-n3-suhteen vaikutus aivojen kehitykseen lähtötilanteessa ja n6-n3-suhteen muutoksen vaikutus aivojen kehityksen muutokseen lähtötilanteesta seurantaan. 4) Arvioi n6-n3-suhteen muutoksen välittämä interventiovaikutuksen osuus aivojen kehitykseen. Tämä osuus voidaan laskea vertaamalla tuloksia malleista, joissa on ja ilman välittäjää. Analyysit 1), 2) ja 3) (ts. ne, joihin sisältyy interventio) perustuvat hoitoaikomukseen, eli interventioon (ei/kyllä) noudattamisesta riippumatta, jotta voidaan arvioida politiikan vaikutuksia (eli rohkaista syömään 30 g saksanpähkinöitä päivässä), pikemminkin kuin pähkinän kulutuksen vaikutus.

Aikakehys: Tutkijat odottavat tekevänsä rekrytoinnin ja suunnittelevansa interventiota ja suorittavansa pilotin ensimmäisten 12 kuukauden aikana (jatkuen tammikuusta 2015 lähtien) ja toteuttavansa interventiota ja seurantaa 12–24 kuukauden aikana. Perus- ja loppuarvioinnit valmistuvat 24 kuukauden kuluttua (jos tutkijoihin sisältyy vuosi 2015), kenttätyön kokonaiskesto on kaksi vuotta ja tietoanalyysien tekemiseen tarvitaan kolmas vuosi.