Noix, acides gras polyinsaturés à longue chaîne et développement du cerveau des adolescents (WALNUTs)

L'adolescence, une fenêtre d'opportunité et de vulnérabilité importante pour le développement cérébral Bien que moins bien étudiée, l'adolescence est aussi une période critique du développement cérébral. Le cerveau subit d'importants changements organisationnels, avec la réémergence de l'hormone de libération des gonadotrophines déclenchant une cascade de processus hormono-dépendants. D'autres processus biologiques font intervenir des facteurs épigénétiques, très sensibles à l'environnement et peuvent donc rendre cette période de croissance plus vulnérable aux agressions extérieures (Morrison, 2013). De plus, le cortex préfrontal, qui exerce des fonctions importantes telles que les comportements guidés de l'intérieur (contrôle des émotions), la pensée logique, la mémoire de travail et les capacités d'organisation (fonction exécutive), est la dernière région du cerveau à mûrir (début de la vingtaine). La plasticité synaptique du cortex préfrontal est accentuée pendant l'adolescence, un processus qui implique une perte de densité de matière grise et une augmentation du volume de matière blanche, du flux sanguin cérébral et de l'élagage synaptique. L'adolescence est aussi une période d'affinement de la connectivité cérébrale et des comportements complexes (Selemon, 2013). Il est largement reconnu que la plasticité synaptique du cerveau diminue avec l'âge (Morrison, 2013; Selemon, 2013), mais ce schéma ne semble pas suivre une tendance linéaire, et l'adolescence est une période importante au cours de laquelle le développement du cerveau peut être amélioré et protégés contre les risques environnementaux ayant des conséquences à long terme (de la pollution de l'air au stress social). Il est nécessaire de mieux comprendre les voies biologiques par lesquelles l'environnement affecte le développement du cerveau humain, en particulier pendant l'adolescence, lorsque les comportements les plus complexes sont raffinés jusqu'à la sophistication de l'âge adulte.

Acides gras polyinsaturés à longue chaîne, noix et développement du cerveau La nutrition pendant la grossesse, l'allaitement, l'enfance et l'adolescence a une influence fondamentale sur le développement global. Les acides gras essentiels sont des acides polyinsaturés à longue chaîne (LCPUFA) que l'organisme ne peut pas synthétiser par lui-même et doivent être obtenus par l'alimentation (principalement à partir de poissons gras, de graines et de noix). Trois de ces acides gras jouent un rôle essentiel dans le développement du cerveau : les oméga-3 (acides docosahexaénoïque (DHA) et eicosapentaénoïque (EPA)) et les oméga-6 (acide arachidonique (AA)) (McCann, 2005). Les LCPUFA représentent environ 15 à 30 % du poids sec du cerveau (Hallahan, 2005) et sont impliqués dans le fonctionnement et l'architecture du système nerveux central à différentes étapes de la vie. Des études montrent que le DHA régule les systèmes de neurotransmission tels que les systèmes sérotoninergique, dopaminergique, norépinéphrinergique et acétylcholinergique (Fontani, 2005). De toutes les plantes comestibles, les noix ont le plus haut niveau d'acide gras oméga-3, l'acide alpha-linolénique (ALA). L'ALA est le précurseur du DHA et de l'EPA, les deux acides gras les plus essentiels pour le cerveau (Carey, 2013). Les noix sont également riches en fibres, vitamines, minéraux et autres substances bioactives, telles que les antioxydants phénoliques et les phytostérols (Bao, 2013). Plusieurs études ont confirmé une augmentation des taux sanguins d'AGPI n-3 et des améliorations du profil lipidique après une intervention à court terme de quelques noix par jour (Marangoni, 2007 ; Maranhao, 2011). Alors que la plupart des études humaines ont montré les avantages cardiovasculaires de la consommation de noix (Poulose, 2014), il est nécessaire d'étudier les effets bénéfiques potentiels sur le développement du cerveau, certaines recherches naissantes sur les adultes montrent des résultats positifs dans la cognition, ces résultats sont décrits plus en détail dans Contexte (Pribis, 2012 ; Sánchez-Villegas, 2011). Ces découvertes chez les adultes fournissent une preuve de concept pour les avantages potentiels des noix pour le développement du cerveau, qui n'ont jamais été étudiés chez les jeunes adolescents.

Cette question pourrait être étudiée en utilisant un essai contrôlé randomisé basé sur la population pour évaluer si la consommation de noix montre des effets bénéfiques sur la fonction cérébrale des adolescents (à l'aide d'évaluations neuropsychologiques). Il est éthique et faisable de recommander et de faciliter la consommation de noix (30 g/jour ; Marangoni, 2007 ; Maranhao, 2011) sur une longue période (par exemple 12 mois ; de Ruyter, 2012). Une noix californienne contient environ 0,40 g d'AGPI n-3 (USDA National Nutrient Database for Standard Reference, 2012), de sorte que quelques noix (amande 30 g) par jour satisferaient aux recommandations de consommer au moins 1 g d'AGPI n-3 par jour (Conseil de l'alimentation et de la nutrition, Institut de médecine des académies nationales, États-Unis, 2014). Les jeunes adultes espagnols (16-25 ans) mangent environ 10 g de noix par jour en moyenne (Salas, 2013). Les produits de la mer contiennent également des concentrations élevées d'AGPI n-3, mais les interventions sur les produits de la mer sont contre-indiquées en raison de leur teneur en méthylmercure, un important polluant environnemental neurotoxique (Grandjean, 2014). Une limitation de l'utilisation des noix est que l'apport est moins constant qu'avec un supplément quotidien de 1 g de DHA, bien que cette recommandation alimentaire spécifique soit socialement rentable et serait respectée par un plus large éventail de personnes dans le contexte de la santé mondiale.

Évaluation neuropsychologique et comportementale, par mesures répétées L'expérience récente d'intégration de l'évaluation neuropsychologique dans nos études de cohorte de l'INMA (Environnement et Enfance, Guxens, 2012) a permis de fructueux échanges de connaissances entre neuropsychologues et épidémiologistes. Les tests neuropsychologiques informatisés effectués lors d'examens répétés sont l'outil le plus sensible pour étudier le fonctionnement et le développement du cerveau de haut niveau dans la population générale (Julvez, 2010). De plus, ces tests ont été montrés dans des études en population comme étant très sensibles aux effets des déterminants environnementaux et nutritionnels (Julvez, 2013). Les enquêteurs s'appuieront sur cette expérience pour sélectionner efficacement la gamme appropriée de tests pour couvrir les neurofonctions complexes qui se développent rapidement pendant l'adolescence, telles que les tests informatiques de la mémoire de travail, de la fonction exécutive, de la vitesse motrice, du raisonnement visuel, de l'attention sélective et soutenue et des fonctions inhibitrices. (Sélémon, 2012). De plus, les tests neuropsychologiques seront complétés par des échelles d'évaluation comportementales visant à couvrir les paramètres socio-émotionnels qui sont si importants au début de l'adolescence (Selemon, 2012 ; Morrison, 2013). Le fait d'évaluer d'autres domaines comportementaux (c'est-à-dire la compétence sociale et les symptômes du TDAH) peut enrichir l'interprétation des résultats et, éventuellement, contribuer à mieux comprendre les mécanismes intrinsèques. Une limite est le risque de perdre la cohérence des résultats en sélectionnant des domaines comportementaux très dispersés sans tenir compte du lien entre eux. La meilleure option est une sélection rigoureuse d'outils neuropsychologiques et comportementaux qui englobent efficacement plusieurs domaines du développement du cerveau chez les adolescents. Seuls quelques essais d'AGPI n-3 chez des adolescents de plus de 11 ans ont utilisé des tests neuropsychologiques informatisés (Janssen, 2014). Un récent essai contrôlé randomisé de grande envergure auprès de jeunes adultes en bonne santé utilisant des tests cognitifs informatisés a révélé que les temps de latence de réaction et la mémoire de travail étaient améliorés après 6 mois de supplémentation en DHA (Stonehouse, 2013). Un essai à double insu et contrôlé par placebo chez des enfants atteints de TDAH (7 à 12 ans) n'a trouvé aucune association avec le traitement, mais dans les données d'observation, une association positive entre les niveaux de DHA et les résultats des tests informatisés d'attention divisée (Milte, 2012) a été signalée. . De grands essais mesurant le fonctionnement neuropsychologique à l'aide de tests informatisés répétés chez les mêmes sujets n'ont pas encore été réalisés chez de jeunes adolescents en bonne santé, et cela est nécessaire pour mieux comprendre le développement « normal » du cerveau.

Les hypothèses spécifiques sont :

1. Une intervention sur la consommation de noix pendant six mois améliorera le développement neuropsychologique chez les adolescents de la population générale. Les enquêteurs s'attendent à trouver des différences entre les deux groupes (témoin/noix) après l'intervention.
2. Une intervention sur la consommation de noix pendant six mois améliorera le développement comportemental (socio-émotionnel) chez les adolescents de la population générale. Les enquêteurs s'attendent à trouver des différences entre les deux groupes après l'intervention.
3. Une intervention sur la consommation de noix pendant six mois augmentera la disponibilité des AGPI n-3 dans le corps qui sera mesurée dans un sous-échantillon sanguin d'au moins 200 adolescents. Les enquêteurs s'attendent à trouver des différences entre les deux groupes (100/100) après l'intervention.
4. Les taux d'AGPI n-3 dans le sang seront associés au développement du cerveau.

Objectif global L'objectif global de cet essai contrôlé randomisé basé sur la population est d'étudier si la consommation de 30 g de cerneaux de noix (ou ~1,5 g d'AGPI n-3) par jour est bénéfique pour le développement cérébral chez les adolescents. La combinaison d'outils sophistiqués d'évaluation des fonctions cérébrales, tels que des tests neuropsychologiques informatisés, fournira les données précises nécessaires pour détecter même des changements subtils dans le développement du cerveau résultant des effets de l'intervention nutritionnelle. D'autres évaluations à l'aide d'échelles d'évaluation comportementale nous donneront un aperçu plus large des effets potentiels de l'intervention.

Objectifs spécifiques

1. Déterminer l'efficacité d'une intervention à long terme (30 g de cerneaux de noix par jour pendant 6 mois) pour améliorer le développement neuropsychologique. Ce projet fournira une nouvelle compréhension du rôle de la consommation de noix (en tant que substitut de la consommation d'AGPI n-3) dans le développement cérébral des adolescents. Cela a un impact important sur les interventions de santé mondiale en raison de l'abordabilité de ces interventions dans divers groupes sociaux. L'un des principaux objectifs de la recherche en santé publique est d'élaborer des recommandations sanitaires efficaces, rentables et réalisables.
2. Déterminer l'efficacité d'une intervention à long terme (30 g de cerneaux de noix par jour pendant 6 mois) pour améliorer le développement comportemental. En combinaison avec le développement neuropsychologique (ou cognitif), le développement comportemental (socio-émotionnel) de l'adolescent est essentiel pour une évaluation plus large du développement cérébral.
3. Étudiez l'effet de l'intervention sur les niveaux d'AGPI n-3 dans le sang et étudiez l'association entre les niveaux d'AGPI n-3 et le développement du cerveau. L'importance ici repose sur la compréhension de la voie biologique potentielle entre l'intervention et le développement du cerveau.

Objectifs secondaires Évaluer l'association entre l'alimentation mesurée par le FFQ et la fonction neuropsychologique de l'adolescent.

Évaluer l'association des habitudes de vie évaluées par un questionnaire de santé général et la fonction neuropsychologique de l'adolescent.

Évaluer l'association entre la pollution de l'air ambiant estimée par les modèles LUR et la fonction neuropsychologique des adolescents.

Évaluer l'association entre différents domaines comportementaux au cours de l'adolescence.

Évaluer l'association entre l'intervention sur les noix et les biomarqueurs liés aux voies du stress oxydatif et au système inflammatoire et à la fonction cérébrale. Ces biomarqueurs sont liés à des candidats miARN circulants du cerveau et à un panel de métabolites de 5 classes différentes (acylcarnitines, acides aminés, hexoses, phospho-, sphingolipides et amines biogènes).

MÉTHODOLOGIE L'approche scientifique de WALNUTB consiste en un essai contrôlé randomisé ambitieux dans un large échantillon de population. Échantillon : L'essai inclura 400 adolescents en bonne santé dans chaque bras (12-15 ans) de la ville de Barcelone (1 900 000 habitants), les participants seront répartis au hasard en deux groupes (intervention et contrôle) et suivis pendant 6 mois (de Ruyter , 2012) avec deux séries identiques (avant et après l'intervention) d'évaluations multimodales de la fonction cérébrale et des biomarqueurs des AGPI n-3. Calcul de puissance pour les résultats neuropsychologiques : l'affectation de 400 participants aux groupes d'intervention et de contrôle, et six résultats principaux ont été pris en compte, avec une corrélation entre eux de 0,25. Les résultats ont été considérés comme ayant une moyenne de 100 et un écart-type de 15, comme de nombreux scores neuropsychologiques dans la population générale. L'effet d'intervention à détecter était de 3 points. Nous avons considéré une erreur de type I de 0,05 et corrigé les calculs de multiplicité à l'aide de la méthode de Benjamini-Hochberg. Une perte de suivi de 10 % a été supposée. De plus, nous avons supposé que les modèles finaux avaient un R2 de 20 %. Avec toutes ces considérations, l'étude résultante aurait une puissance de 95 % pour détecter l'association avec au moins un résultat, 90 % pour détecter au moins deux, 80 % pour détecter au moins 3, 70 % pour détecter au moins 4, 55 % pour détecter au moins 5 et 31 % pour détecter l'association avec les six résultats.

WP 1 : L'intervention sur la noix : conception et cadre : cet essai ne peut pas être réalisé en aveugle en raison de la nature de l'intervention. Le groupe témoin ne recevra aucune intervention, à part des recommandations générales sur une saine alimentation (comme dans le groupe d'intervention) et des évaluations de suivi. Recrutement : Les infirmières recruteront des adolescents (n=400 dans chaque bras) en collaboration avec 20 lycées de Barcelone. Mise en œuvre et adhésion : les enquêteurs effectueront un échantillonnage aléatoire stratifié selon l'âge et le sexe pour affecter les sujets à l'un des deux groupes. Toutes les familles recevront un guide de base sur le suivi d'un régime alimentaire sain afin d'assurer sa mise en œuvre et son respect. Les familles du groupe d'intervention recevront des instructions supplémentaires sur la façon d'encourager l'adolescent à manger 30 g de noix par jour pendant 6 mois, que les enquêteurs fourniront gratuitement. Les infirmières contacteront les familles tous les 3 mois pour un court entretien de contrôle et pour administrer un questionnaire de fréquence alimentaire (FFQ).

WP 2 : Travail de terrain et évaluation neuropsychologique : Les enquêteurs valideront et standardiseront les tests informatisés pour réduire la variabilité inter-observateur lors de l'évaluation et s'assurer que les données sont enregistrées automatiquement sans erreur. De plus, des échelles psychométriques autodéclarées et validées au niveau international seront utilisées pour évaluer plus en détail le comportement socio-émotionnel des adolescents. Dans ce projet, les chercheurs exploiteront l'interaction entre les neuropsychologues et les épidémiologistes pour tester une gamme de fonctions neuropsychologiques qui couvrent les divers comportements complexes qui se développent à l'adolescence.

WP 3 : Étudier les effets de l'intervention et le rôle des acides gras polyinsaturés oméga-3 : afin d'étudier les effets de l'intervention, des mesures valides des résultats sont nécessaires (WP2), ainsi que des mesures valides des facteurs intermédiaires, dans ce taux plasmatiques d'AGPI n-3. Des échantillons de sang seront prélevés au départ et après l'intervention, centrifugés et des échantillons de plasma stockés à -80 °C jusqu'à l'analyse. Analyse statistique : Les analyses statistiques suivantes seront effectuées : 1) Évaluer l'effet de l'intervention sur le rapport des AGPI n-6 aux AGPI n-3 (rapport n6-n3) à l'aide de modèles de régression linéaire ajustés aux niveaux de référence. 2) Évaluer l'effet de l'intervention sur le développement cérébral, en utilisant la méthode décrite en 1) ci-dessus ; 3) Évaluer l'effet du rapport n6-n3 sur le développement du cerveau au départ et du changement du rapport n6-n3 sur le changement du développement du cerveau entre le départ et le suivi. 4) Évaluer la proportion de l'effet de l'intervention sur le développement du cerveau qui est médiée par le changement du rapport n6-n3. Cette proportion peut être calculée en comparant les résultats des modèles avec et sans médiateur. Analyses 1), 2) et 3) (c.-à-d. ceux impliquant l'intervention) seront basés sur l'intention de traiter, c'est-à-dire utiliser l'intervention (non/oui) indépendamment de l'observance, afin d'estimer les effets de la politique (c'est-à-dire inciter à manger 30 g de noix par jour), plutôt que l'effet de la consommation de noix.

Calendrier : Les enquêteurs prévoient de recruter, de concevoir l'intervention et de réaliser un projet pilote au cours des 12 premiers mois (en cours depuis janvier 2015), et de mettre en œuvre l'intervention et d'effectuer un suivi pendant 12 à 24 mois. Les évaluations de base et finale seront terminées après 24 mois (si les enquêteurs incluent 2015), la durée totale du travail sur le terrain est de deux ans et une troisième année sera nécessaire pour effectuer les analyses de données.