Walnüsse, langkettige mehrfach ungesättigte Fettsäuren und die Entwicklung des jugendlichen Gehirns (WALNUTs)

Adoleszenz, ein wichtiges Zeitfenster für Möglichkeiten und Anfälligkeit für die Entwicklung des Gehirns Obwohl weniger gut untersucht, ist die Adoleszenz auch eine kritische Phase der Gehirnentwicklung. Das Gehirn erfährt wichtige organisatorische Veränderungen, wobei das Wiederauftreten des Gonadotropin-Releasing-Hormons eine Kaskade von hormonabhängigen Prozessen auslöst. Andere biologische Prozesse beinhalten epigenetische Faktoren, die sehr empfindlich auf die Umwelt reagieren und diese Wachstumsphase daher anfälliger für äußere Einflüsse machen können (Morrison, 2013). Darüber hinaus ist der präfrontale Kortex, der wichtige Funktionen wie intern gesteuertes Verhalten (Emotionskontrolle), logisches Denken, Arbeitsgedächtnis und Organisationsfähigkeit (exekutive Funktion) ausführt, die letzte Region des Gehirns, die reift (Anfang zwanzig). Die synaptische Plastizität des präfrontalen Kortex wird während der Adoleszenz verstärkt, ein Prozess, der einen Verlust der Dichte der grauen Substanz und eine Zunahme des Volumens der weißen Substanz, des zerebralen Blutflusses und der synaptischen Beschneidung beinhaltet. Die Adoleszenz ist auch eine Zeit der Verfeinerung der Gehirnkonnektivität und komplexer Verhaltensweisen (Selemon, 2013). Es ist allgemein anerkannt, dass die synaptische Plastizität des Gehirns mit dem Alter abnimmt (Morrison, 2013; Selemon, 2013), aber dieses Muster scheint keinem linearen Trend zu folgen, und die Adoleszenz ist eine wichtige Phase, in der die Gehirnentwicklung verbessert werden kann geschützt vor Umweltgefahren mit Langzeitfolgen (von Luftverschmutzung bis zu sozialem Stress). Es besteht ein Bedarf an einem besseren Verständnis der biologischen Wege, durch die die Umwelt die Entwicklung des menschlichen Gehirns beeinflusst, insbesondere während der Adoleszenz, wenn die komplexesten Verhaltensweisen zur Raffinesse des Erwachsenenalters verfeinert werden.

Langkettige mehrfach ungesättigte Fettsäuren, Walnüsse und Gehirnentwicklung Die Ernährung in Schwangerschaft, Stillzeit, Kindheit und Jugend hat einen grundlegenden Einfluss auf die Gesamtentwicklung. Essentielle Fettsäuren sind langkettige mehrfach ungesättigte Säuren (LCPUFAs), die der Körper nicht selbst synthetisieren kann und die über die Nahrung aufgenommen werden müssen (hauptsächlich aus fettem Fisch, Samen und Nüssen). Drei dieser Fettsäuren spielen eine wesentliche Rolle bei der Entwicklung des Gehirns: Omega-3 (Docosahexaensäure (DHA) und Eicosapentaensäure (EPA)) und Omega-6 (Arachidonsäure (AA)) (McCann, 2005). LCPUFAs machen etwa 15 bis 30 % des Trockengewichts des Gehirns aus (Hallahan, 2005) und sind in verschiedenen Lebensphasen an der Funktion und Architektur des zentralen Nervensystems beteiligt. Studien zeigen, dass DHA Neurotransmissionssysteme wie serotonerge, dopaminerge, norepinephrinerge und acetylcholinerge Systeme reguliert (Fontani, 2005). Walnüsse haben von allen essbaren Pflanzen den höchsten Gehalt an der Omega-3-Fettsäure Alpha-Linolensäure (ALA). ALA ist der Vorläufer von DHA und EPA, den beiden wichtigsten Fettsäuren für das Gehirn (Carey, 2013). Walnüsse sind auch reich an Ballaststoffen, Vitaminen, Mineralstoffen und anderen bioaktiven Substanzen wie phenolischen Antioxidantien und Phytosterolen (Bao, 2013). Mehrere Studien haben einen Anstieg der n-3-PUFA-Spiegel im Blut und Verbesserungen des Lipidprofils nach einer kurzfristigen Intervention mit ein paar Walnüssen pro Tag bestätigt (Marangoni, 2007; Maranhao, 2011). Während die meisten Studien am Menschen die kardiovaskulären Vorteile der Walnussaufnahme gezeigt haben (Poulose, 2014), besteht ein Bedarf, die potenziellen positiven Auswirkungen auf die Gehirnentwicklung zu untersuchen, einige beginnende Forschungen an Erwachsenen zeigen positive Ergebnisse bei der Kognition, diese Ergebnisse werden weiter unten beschrieben Hintergrund Abschnitt (Pribis, 2012; Sánchez-Villegas, 2011). Diese Ergebnisse bei Erwachsenen liefern einen Machbarkeitsnachweis für die potenziellen Vorteile von Walnüssen für die Gehirnentwicklung, die bei jungen Teenagern noch nie untersucht wurden.

Diese Frage könnte anhand einer bevölkerungsbezogenen, randomisierten, kontrollierten Studie untersucht werden, um zu beurteilen, ob die Einnahme von Walnüssen positive Auswirkungen auf die Gehirnfunktion von Teenagern hat (unter Verwendung neuropsychologischer Bewertungen). Es ist ethisch vertretbar und machbar, die Einnahme von Walnüssen (30 g/Tag; Marangoni, 2007; Maranhao, 2011) über einen langen Zeitraum (z. B. 12 Monate; de ​​Ruyter, 2012) zu empfehlen und zu erleichtern. Eine kalifornische Walnuss enthält ~0,40 g n-3-PUFAs (USDA National Nutrient Database for Standard Reference, 2012), so dass einige Walnüsse (Kern 30 g) pro Tag die Empfehlung erfüllen würden, mindestens 1 g n-3-PUFAs pro Tag zu konsumieren (Food and Nutritional Board, Institute of Medicine der National Academies, USA, 2014). Junge spanische Erwachsene (16-25 Jahre) essen durchschnittlich etwa 10 g Nüsse pro Tag (Salas, 2013). Meeresfrüchte enthalten auch hohe n-3-PUFA-Konzentrationen, aber Eingriffe in Meeresfrüchte sind aufgrund ihres Gehalts an Methylquecksilber, einem wichtigen neurotoxischen Umweltschadstoff, kontraindiziert (Grandjean, 2014). Eine Einschränkung bei der Verwendung von Walnüssen besteht darin, dass die Einnahme weniger konsistent ist als bei einer täglichen Tablettenergänzung von 1 g DHA, obwohl diese spezifische Lebensmittelempfehlung sozial kostengünstig ist und von einem breiteren Spektrum von Menschen im globalen Gesundheitskontext eingehalten werden würde.

Neuropsychologische und verhaltensbezogene Beurteilung unter Verwendung wiederholter Messungen Jüngste Erfahrungen bei der Einbeziehung neuropsychologischer Beurteilung in unsere Kohortenstudien von INMA (Environment and Childhood, Guxens, 2012) haben zu einem fruchtbaren Wissensaustausch zwischen Neuropsychologen und Epidemiologen geführt. Computergestützte neuropsychologische Tests, die in wiederholten Untersuchungen durchgeführt werden, sind das empfindlichste Instrument zur Untersuchung von Funktionen und Entwicklung des Gehirns höherer Ordnung in der Allgemeinbevölkerung (Julvez, 2010). Darüber hinaus haben sich diese Tests in bevölkerungsbezogenen Studien als sehr empfindlich gegenüber den Auswirkungen von Umwelt- und Ernährungsdeterminanten erwiesen (Julvez, 2013). Die Forscher werden auf dieser Erfahrung aufbauen, um effizient die geeignete Auswahl an Tests auszuwählen, um die komplexen Neurofunktionen abzudecken, die sich während der Adoleszenz schnell entwickeln, wie Computertests des Arbeitsgedächtnisses, der exekutiven Funktionen, der motorischen Geschwindigkeit, des visuellen Denkens, der selektiven und anhaltenden Aufmerksamkeit und der hemmenden Funktionen (Selemon, 2012). Darüber hinaus werden die neuropsychologischen Tests durch Verhaltensbewertungsskalen ergänzt, die darauf abzielen, die während der frühen Adoleszenz so wichtigen sozio-emotionalen Endpunkte abzudecken (Selemon, 2012; Morrison, 2013). Die Tatsache, andere Verhaltensbereiche (z. B. soziale Kompetenz und ADHS-Symptome) zu bewerten, kann die Interpretation der Ergebnisse bereichern und möglicherweise dazu beitragen, die intrinsischen Mechanismen besser zu verstehen. Eine Einschränkung ist das Risiko, dass die Ergebniskonsistenz verloren geht, weil stark verstreute Verhaltensbereiche ausgewählt werden, ohne die Verbindung zwischen ihnen zu berücksichtigen. Die beste Option ist eine sorgfältige Auswahl neuropsychologischer und verhaltensbezogener Werkzeuge, die mehrere Bereiche der Gehirnentwicklung von Teenagern effizient abdecken. Nur wenige Studien mit n-3-PUFA bei Jugendlichen über 11 Jahren haben computergestützte neuropsychologische Tests verwendet (Janssen, 2014). Eine kürzlich durchgeführte große randomisierte kontrollierte Studie unter gesunden jungen Erwachsenen mit computergestützten kognitiven Tests ergab, dass sich die Reaktionszeitlatenzen und das Arbeitsgedächtnis nach 6-monatiger DHA-Supplementierung verbesserten (Stonehouse, 2013). Eine doppelblinde, placebokontrollierte Studie bei Kindern mit ADHS (7-12 Jahre) fand keine Behandlungsassoziationen, aber in den Beobachtungsdaten wurde eine positive Assoziation zwischen DHA-Spiegeln und computergestützten Testergebnissen der geteilten Aufmerksamkeit (Milte, 2012) berichtet . Große Studien zur Messung der neuropsychologischen Funktion durch wiederholte computergestützte Tests bei denselben Probanden wurden noch nicht bei gesunden jungen Jugendlichen durchgeführt, und dies ist erforderlich, um die „normale“ Gehirnentwicklung besser zu verstehen.

Die konkreten Hypothesen lauten:

1. Die Walnusseinnahme-Intervention für sechs Monate wird die neuropsychologische Entwicklung bei Teenagern aus der Allgemeinbevölkerung verbessern. Die Forscher erwarten, nach der Intervention Unterschiede zwischen den beiden Gruppen (Kontrolle/Walnuss) zu finden.
2. Die Walnusseinnahme-Intervention für sechs Monate wird die Verhaltensentwicklung (sozio-emotionale) bei Teenagern aus der Allgemeinbevölkerung verbessern. Die Ermittler erwarten, nach der Intervention Unterschiede zwischen den beiden Gruppen zu finden.
3. Eine Walnusseinnahme-Intervention für sechs Monate wird die n-3-PUFA-Verfügbarkeit im Körper erhöhen, was in einer Blutunterprobe von mindestens 200 Teenagern gemessen wird. Die Ermittler erwarten, nach der Intervention Unterschiede zwischen den beiden Gruppen (100/100) zu finden.
4. n-3-PUFA-Spiegel im Blut werden mit der Entwicklung des Gehirns in Verbindung gebracht.

Globales Ziel Das globale Ziel dieser populationsbasierten randomisierten kontrollierten Studie ist es zu untersuchen, ob die Einnahme von 30 g Walnusskernen (oder ~ 1,5 g n-3 PUFA) pro Tag für die Gehirnentwicklung bei Teenagern von Vorteil ist. Die Kombination aus ausgeklügelten Instrumenten zur Bewertung der Gehirnfunktionen, wie computergestützte neuropsychologische Tests, wird die genauen Daten liefern, die erforderlich sind, um selbst subtile Veränderungen in der Gehirnentwicklung zu erkennen, die sich aus den Auswirkungen der Ernährungsintervention ergeben. Weitere Bewertungen unter Verwendung von Verhaltensbewertungsskalen werden uns einen umfassenderen Überblick über die potenziellen Auswirkungen der Intervention geben.

Bestimmte Ziele

1. Bestimmen Sie die Wirksamkeit einer Langzeitintervention (30 g Walnusskerne pro Tag für 6 Monate) bei der Verbesserung der neuropsychologischen Entwicklung. Dieses Projekt wird ein neues Verständnis der Rolle der Walnussaufnahme (als Ersatz für die Aufnahme von n-3-PUFA) bei der Gehirnentwicklung von Teenagern liefern. Dies hat eine wichtige Auswirkung auf globale Gesundheitsinterventionen aufgrund der Erschwinglichkeit solcher Interventionen in verschiedenen gesellschaftlichen Gruppen. Ein wesentliches Ziel der Public-Health-Forschung ist es, wirksame, kostengünstige und umsetzbare Gesundheitsempfehlungen zu entwickeln.
2. Bestimmen Sie die Wirksamkeit einer langfristigen Intervention (30 g Walnusskerne pro Tag für 6 Monate) bei der Verbesserung der Verhaltensentwicklung. In Kombination mit der neuropsychologischen (oder kognitiven) Entwicklung ist die verhaltensbezogene (sozio-emotionale) Entwicklung von Teenagern für eine umfassendere Beurteilung der Gehirnentwicklung von wesentlicher Bedeutung.
3. Untersuchen Sie die Wirkung der Intervention auf die n-3-PUFA-Spiegel im Blut und untersuchen Sie den Zusammenhang zwischen n-3-PUFA-Spiegeln und der Entwicklung des Gehirns. Die Bedeutung beruht hier auf dem Verständnis des potenziellen biologischen Wegs zwischen der Intervention und der Entwicklung des Gehirns.

Sekundäre Ziele Bewertung des Zusammenhangs zwischen Ernährung, gemessen am FFQ, und der neuropsychologischen Funktion von Jugendlichen.

Bewertung der Assoziation von Lebensgewohnheiten, die anhand eines allgemeinen Gesundheitsfragebogens bewertet wurden, und der neuropsychologischen Funktion von Jugendlichen.

Bewertung des Zusammenhangs zwischen der durch LUR-Modelle geschätzten Umgebungsluftverschmutzung und der neuropsychologischen Funktion von Jugendlichen.

Die Assoziation zwischen verschiedenen Verhaltensbereichen während der Adoleszenz zu beurteilen.

Bewertung des Zusammenhangs zwischen der Walnuss-Intervention und Biomarkern im Zusammenhang mit Signalwegen von oxidativem Stress und entzündlichen Systemen und Gehirnfunktionen. Diese Biomarker beziehen sich auf zirkulierende miRNA-Kandidaten aus dem Gehirn und eine Reihe von Metaboliten aus 5 verschiedenen Klassen (Acylcarnitine, Aminosäuren, Hexosen, Phospho- und Sphingolipide und biogene Amine).

METHODIK WALNUTB Der wissenschaftliche Ansatz besteht aus einer ehrgeizigen randomisierten kontrollierten Studie in einer großen bevölkerungsbezogenen Stichprobe. Probe: Die Studie wird 400 gesunde Teenager in jedem Arm (12-15 Jahre alt) aus Barcelona (1.900.000 Einwohner) umfassen, die Teilnehmer werden nach dem Zufallsprinzip zwei Gruppen (Intervention & Kontrolle) zugeteilt und für 6 Monate nachbeobachtet (de Ruyter , 2012) mit zwei identischen Serien (vor und nach der Intervention) von multimodalen Bewertungen der Gehirnfunktion und Biomarkern von n-3 PUFA. Power-Berechnung für neuropsychologische Endpunkte: Zuordnung von jeweils 400 Teilnehmern zur Interventions- und Kontrollgruppe, und es wurden sechs primäre Endpunkte mit einer Korrelation zwischen ihnen von 0,25 berücksichtigt. Es wurde angenommen, dass die Ergebnisse einen Mittelwert von 100 und eine Standardabweichung von 15 haben, wie viele neuropsychologische Werte in der Allgemeinbevölkerung. Der zu detektierende Interventionseffekt betrug 3 Punkte. Wir haben einen Typ-I-Fehler von 0,05 berücksichtigt und die Berechnungen für die Multiplizität mit der Benjamini-Hochberg-Methode korrigiert. Es wurde ein Verlust von 10 % des Follow-up angenommen. Außerdem sind wir davon ausgegangen, dass die endgültigen Modelle ein R2 von 20 % haben. Mit all diesen Überlegungen hätte die resultierende Studie eine Aussagekraft von 95 %, um den Zusammenhang mit mindestens einem Ergebnis zu erkennen, 90 %, um mindestens zwei Ergebnisse zu erkennen, 80 %, um mindestens 3 zu erkennen, 70 %, um mindestens 4 zu erkennen, und 55 % mindestens 5 und 31 % erkennen, um die Assoziation mit allen sechs Ergebnissen zu erkennen.

AP 1: Die Walnuss-Intervention: Design und Setting: Diese Studie kann aufgrund der Art der Intervention nicht verblindet werden. Die Kontrollgruppe erhält keine Intervention, abgesehen von allgemeinen Empfehlungen für eine gesunde Ernährung (wie in der Interventionsgruppe) und Nachuntersuchungen. Rekrutierung: Krankenschwestern rekrutieren Teenager (n=400 in jedem Arm) in Zusammenarbeit mit 20 Gymnasien aus Barcelona. Durchführung und Einhaltung: Die Untersucher führen eine alters- und geschlechtsstratifizierte Zufallsstichprobe durch, um die Probanden einer der beiden Gruppen zuzuordnen. Alle Familien erhalten einen grundlegenden Leitfaden zur Einhaltung einer gesunden Ernährung, um die Umsetzung und Einhaltung sicherzustellen. Familien in der Interventionsgruppe erhalten zusätzliche Anweisungen, wie sie den Jugendlichen ermutigen können, 6 Monate lang 30 g Walnüsse pro Tag zu essen, die die Ermittler kostenlos zur Verfügung stellen. Die Krankenschwestern kontaktieren die Familien alle 3 Monate für ein kurzes Checking-Gespräch und um einen Fragebogen zur Ernährungshäufigkeit (FFQ) auszufüllen.

AP 2: Feldarbeit und neuropsychologische Bewertung: Die Forscher werden computergestützte Tests validieren und standardisieren, um die Variabilität zwischen den Beobachtern während der Bewertung zu reduzieren und sicherzustellen, dass die Daten automatisch und fehlerfrei aufgezeichnet werden. Darüber hinaus werden selbstberichtete und international validierte psychometrische Skalen verwendet, um das sozio-emotionale Verhalten von Jugendlichen weiter zu bewerten. In diesem Projekt werden die Forscher die Interaktion zwischen Neuropsychologen und Epidemiologen nutzen, um eine Reihe von neuropsychologischen Funktionen zu testen, die die verschiedenen komplexen Verhaltensweisen abdecken, die sich während der Adoleszenz entwickeln.

AP 3: Untersuchung der Interventionseffekte und der Rolle von mehrfach ungesättigten Omega-3-Fettsäuren: Um die Auswirkungen der Intervention zu untersuchen, sind valide Maße der Ergebnisse erforderlich (AP2), ebenso valide Maße der Zwischenfaktoren Fall Plasma n-3 PUFA-Spiegel. Blutproben werden zu Studienbeginn und nach dem Eingriff entnommen, zentrifugiert und Plasmaproben bis zur Analyse bei -80 °C gelagert. Statistische Analyse: Die folgenden statistischen Analysen werden durchgeführt: 1) Bewertung der Wirkung der Intervention auf das Verhältnis von n-6-PUFA zu n-3-PUFA (n6-n3-Verhältnis) unter Verwendung von linearen Regressionsmodellen, angepasst an die Ausgangswerte. 2) Bewertung der Wirkung der Intervention auf die Entwicklung des Gehirns unter Verwendung der oben unter 1) beschriebenen Methode; 3) Bewerten Sie die Wirkung des n6-n3-Verhältnisses auf die Gehirnentwicklung zu Studienbeginn und der Veränderung des n6-n3-Verhältnisses auf die Veränderung der Gehirnentwicklung vom Studienbeginn bis zum Follow-up. 4) Bewerten Sie den Anteil der Wirkung der Intervention auf die Gehirnentwicklung, der durch die Änderung des n6-n3-Verhältnisses vermittelt wird. Dieser Anteil kann berechnet werden, indem Ergebnisse von Modellen mit und ohne Mediator verglichen werden. Analysen 1), 2) und 3) (d.h. diejenigen, die an der Intervention beteiligt sind) auf der Behandlungsabsicht basieren, d. h. die Anwendung der Intervention (nein/ja) unabhängig von der Einhaltung, um die Auswirkungen der Richtlinie abzuschätzen (d. h. den Verzehr von 30 g Walnüssen pro Tag zu fördern). als die Wirkung des Walnusskonsums.

Zeitrahmen: Die Ermittler erwarten, die Rekrutierung durchzuführen und die Intervention zu entwerfen und ein Pilotprojekt während der ersten 12 Monate (seit Januar 2015) durchzuführen und die Intervention zu implementieren und während 12-24 Monaten nachzuverfolgen. Die Basis- und Abschlussbewertungen werden nach 24 Monaten abgeschlossen sein (wenn die Forscher 2015 einbeziehen), die Gesamtdauer der Feldarbeit beträgt zwei Jahre und ein drittes Jahr wird benötigt, um Datenanalysen durchzuführen.