Грецкие орехи, длинноцепочечные полиненасыщенные жирные кислоты и развитие мозга подростков (WALNUTs)

Подростковый возраст, важное окно возможностей и уязвимых мест для развития мозга Хотя подростковый возраст изучен менее хорошо, он также является критическим периодом развития мозга. В головном мозге происходят важные организационные изменения: повторное появление гонадотропин-рилизинг-гормона запускает каскад гормонозависимых процессов. Другие биологические процессы включают эпигенетические факторы, которые очень чувствительны к окружающей среде и поэтому могут сделать этот период роста более уязвимым для внешних воздействий (Morrison, 2013). Кроме того, префронтальная кора, которая выполняет важные функции, такие как внутреннее управление поведением (контроль эмоций), логическое мышление, оперативная память и организационные навыки (исполнительная функция), является последней областью мозга, которая созревает (раньше двадцати лет). Синаптическая пластичность префронтальной коры усиливается в подростковом возрасте, и этот процесс включает потерю плотности серого вещества и увеличение объема белого вещества, мозговой кровоток и синаптическое сокращение. Подростковый возраст — это также время совершенствования связей мозга и сложного поведения (Selemon, 2013). Широко признано, что синаптическая пластичность мозга снижается с возрастом (Morrison, 2013; Selemon, 2013), но эта закономерность, по-видимому, не следует линейной тенденции, и подростковый возраст является важным периодом, в течение которого развитие мозга может быть усилено и защищены от опасностей окружающей среды с долгосрочными последствиями (от загрязнения воздуха до социального стресса). Существует потребность в более глубоком понимании биологических путей, через которые окружающая среда влияет на развитие человеческого мозга, особенно в подростковом возрасте, когда самые сложные модели поведения усложняются до уровня взрослой жизни.

Длинноцепочечные полиненасыщенные жирные кислоты, грецкие орехи и развитие мозга Питание во время беременности, кормления грудью, в детстве и подростковом возрасте оказывает фундаментальное влияние на общее развитие. Незаменимые жирные кислоты представляют собой длинноцепочечные полиненасыщенные кислоты (ДЦПНЖК), которые организм не может синтезировать самостоятельно и должен получать с пищей (в основном из жирной рыбы, семян и орехов). Три из этих жирных кислот играют важную роль в развитии мозга: омега-3 (докозагексаеновая (ДГК) и эйкозапентаеновая (ЭПК) кислоты) и омега-6 (арахидоновая кислота (АК)) (McCann, 2005). ДЦПНЖК составляют примерно от 15 до 30% сухой массы мозга (Hallahan, 2005) и участвуют в функционировании и строении центральной нервной системы на разных этапах жизни. Исследования показывают, что ДГК регулирует системы нейротрансмиссии, такие как серотонинергическая, дофаминергическая, норадреналиновая и ацетилхолинергическая системы (Fontani, 2005). Из всех съедобных растений грецкие орехи имеют самый высокий уровень омега-3 жирных кислот, альфа-линоленовой кислоты (АЛК). ALA является предшественником DHA и EPA, двух наиболее важных жирных кислот для мозга (Carey, 2013). Грецкие орехи также богаты клетчаткой, витаминами, минералами и другими биологически активными веществами, такими как фенольные антиоксиданты и фитостерины (Bao, 2013). Несколько исследований подтвердили повышение уровня n-3 ПНЖК в крови и улучшение профиля липидов после кратковременного приема нескольких грецких орехов в день (Marangoni, 2007; Maranhao, 2011). В то время как большинство исследований на людях показали положительное влияние употребления грецких орехов на сердечно-сосудистую систему (Poulose, 2014), необходимо изучить потенциальное благотворное влияние на развитие мозга. Некоторые начинающиеся исследования на взрослых показывают положительные результаты в отношении когнитивных функций. раздел (Прибис, 2012; Санчес-Вильегас, 2011). Эти результаты у взрослых служат доказательством концепции потенциальной пользы грецких орехов для развития мозга, которая никогда не изучалась среди молодых подростков.

Этот вопрос можно было бы изучить с помощью рандомизированного контролируемого исследования на основе популяции, чтобы оценить, оказывает ли потребление грецких орехов благотворное влияние на функцию мозга подростков (с использованием нейропсихологических оценок). Этично и целесообразно рекомендовать и облегчать потребление грецких орехов (30 г/день; Marangoni, 2007; Maranhao, 2011) в течение длительного периода времени (например, 12 месяцев; de Ruyter, 2012). Калифорнийский грецкий орех содержит ~ 0,40 г n-3 ПНЖК (Национальная справочная база данных питательных веществ Министерства сельского хозяйства США, 2012 г.), так что несколько грецких орехов (30 г ядра) в день соответствуют рекомендациям по потреблению не менее 1 г n-3 ПНЖК в день. (Совет по пищевым продуктам и питанию, Институт медицины национальных академий, США, 2014 г.). Молодые взрослые испанцы (16–25 лет) съедают в среднем около 10 г орехов в день (Salas, 2013). Морепродукты также содержат высокие концентрации n-3 ПНЖК, но вмешательство в употребление морепродуктов противопоказано из-за содержания в них метилртути, важного нейротоксического загрязнителя окружающей среды (Grandjean, 2014). Ограничение использования грецких орехов заключается в том, что потребление менее стабильно, чем при ежедневном приеме 1 г DHA в таблетках, хотя эта конкретная рекомендация по питанию является социально экономически эффективной и будет соблюдаться более широким кругом людей в глобальном контексте здравоохранения.

Нейропсихологическая и поведенческая оценка с использованием повторных измерений Недавний опыт включения нейропсихологической оценки в наши когортные исследования INMA (Окружающая среда и детство, Guxens, 2012) привел к плодотворному обмену знаниями между нейропсихологами и эпидемиологами. Компьютеризированные нейропсихологические тесты, проводимые при повторных обследованиях, являются наиболее чувствительным инструментом для изучения функций и развития головного мозга высокого порядка у населения в целом (Julvez, 2010). Более того, популяционные исследования показали, что эти тесты очень чувствительны к воздействию детерминант окружающей среды и питания (Julvez, 2013). Исследователи будут опираться на этот опыт, чтобы эффективно выбрать соответствующий диапазон тестов, чтобы охватить сложные нейрофункции, которые быстро развиваются в подростковом возрасте, такие как компьютерные тесты рабочей памяти, исполнительных функций, скорости моторики, визуального мышления, селективного и устойчивого внимания и тормозных функций. (Селемон, 2012). Кроме того, нейропсихологические тесты будут дополнены поведенческими оценочными шкалами, направленными на охват социально-эмоциональных показателей, столь важных в раннем подростковом возрасте (Selemon, 2012; Morrison, 2013). Факт оценки других поведенческих областей (например, социальной компетентности и симптомов СДВГ) может обогатить интерпретацию результатов и, возможно, способствует дальнейшему пониманию внутренних механизмов. Одним из ограничений является риск потери согласованности результатов из-за выбора сильно разбросанных поведенческих областей без учета связи между ними. Наилучший вариант — это тщательный подбор нейропсихологических и поведенческих инструментов, которые эффективно охватывают несколько областей развития мозга подростка. Только в нескольких исследованиях n-3 ПНЖК среди подростков старше 11 лет использовались компьютерные нейропсихологические тесты (Janssen, 2014). Недавнее крупное рандомизированное контролируемое исследование среди здоровых молодых людей с использованием компьютерных когнитивных тестов показало, что латентное время реакции и рабочая память улучшились после 6 месяцев приема ДГК (Stonehouse, 2013). Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование среди детей с СДВГ (7–12 лет) не выявило связи с лечением, но в данных наблюдений была отмечена положительная связь между уровнями ДГК и результатами компьютерных тестов на рассеянное внимание (Milte, 2012). . Крупные испытания по измерению нейропсихологического функционирования с использованием повторных компьютерных тестов у одних и тех же субъектов еще не проводились среди здоровых молодых подростков, и это необходимо для лучшего понимания «нормального» развития мозга.

Конкретные гипотезы:

1. Вмешательство в рацион грецких орехов в течение шести месяцев улучшит нейропсихологическое развитие подростков из общей популяции. Исследователи ожидают найти различия между двумя группами (контроль/орех) после вмешательства.
2. Ограничение потребления грецких орехов в течение шести месяцев улучшит поведенческое (социально-эмоциональное) развитие подростков из общей популяции. Исследователи ожидают найти различия между двумя группами после вмешательства.
3. Вмешательство в рацион грецких орехов в течение шести месяцев повысит доступность n-3 ПНЖК в организме, что будет измеряться в подпробе крови не менее 200 подростков. Исследователи ожидают найти различия между двумя группами (100/100) после вмешательства.
4. Уровни n-3 ПНЖК в крови будут связаны с развитием головного мозга.

Глобальная цель Глобальная цель этого популяционного рандомизированного контролируемого исследования состоит в том, чтобы выяснить, оказывает ли потребление 30 г ядер грецких орехов (или ~1,5 г n-3 ПНЖК) в день благотворное влияние на развитие мозга у подростков. Комбинация сложных инструментов для оценки функций мозга, таких как компьютеризированные нейропсихологические тесты, предоставит точные данные, необходимые для обнаружения даже незначительных изменений в развитии мозга в результате воздействия диетического вмешательства. Дальнейшие оценки с использованием поведенческих рейтинговых шкал дадут нам более широкое представление о потенциальных эффектах вмешательства.

Конкретные цели

1. Определить эффективность долгосрочного вмешательства (30 г ядер грецких орехов в день в течение 6 месяцев) в усилении нейропсихического развития. Этот проект обеспечит новое понимание роли потребления грецких орехов (как суррогата потребления n-3 ПНЖК) в развитии мозга подростков. Это оказывает важное влияние на глобальные вмешательства в области здравоохранения из-за доступности таких вмешательств в различных социальных группах. Основной целью исследований в области общественного здравоохранения является разработка эффективных, рентабельных и выполнимых рекомендаций по охране здоровья.
2. Определить эффективность долгосрочного вмешательства (30 г ядер грецких орехов в день в течение 6 месяцев) в улучшении поведенческого развития. В сочетании с нейропсихологическим (или когнитивным) развитием поведенческое (социально-эмоциональное) развитие подростков имеет важное значение для более широкой оценки развития мозга.
3. Изучите влияние вмешательства на уровни n-3 ПНЖК в крови и исследуйте связь между уровнями n-3 ПНЖК и развитием мозга. Важность здесь зависит от понимания потенциального биологического пути между вмешательством и развитием мозга.

Второстепенные цели Оценить связь диеты, измеряемой с помощью FFQ, и нейропсихологических функций подростков.

Оценить связь привычек образа жизни, оцениваемых с помощью опросника общего состояния здоровья, и нейропсихологических функций подростков.

Оценить связь загрязнения атмосферного воздуха, оцениваемого по LUR-моделям, с нейропсихологическими функциями подростков.

Оценить взаимосвязь между различными областями поведения в подростковом возрасте.

Оценить связь между воздействием грецкого ореха и биомаркерами, связанными с путями окислительного стресса, воспалительной системой и функцией мозга. Эти биомаркеры связаны с миРНК-кандидатами, циркулирующими в головном мозге, и набором метаболитов из 5 различных классов (ацилкарнитины, аминокислоты, гексозы, фосфо- и сфинголипиды и биогенные амины).

МЕТОДОЛОГИЯ Научный подход WALNUTB состоит из амбициозного рандомизированного контролируемого исследования на большой популяционной выборке. Образец: В исследование будут включены 400 здоровых подростков в каждой группе (12-15 лет) из города Барселона (1 900 000 жителей), участники будут случайным образом распределены на две группы (вмешательство и контроль) и будут наблюдаться в течение 6 месяцев , 2012) с двумя идентичными сериями (до и после вмешательства) мультимодальных оценок функции мозга и биомаркеров n-3 ПНЖК. Расчет мощности для нейропсихологических исходов: было распределено по 400 участников в группу вмешательства и контрольную группу, и были рассмотрены шесть первичных исходов с корреляцией между ними 0,25. Считалось, что результаты имеют среднее значение 100 и стандартное отклонение 15, как и многие нейропсихологические оценки в общей популяции. Выявляемый эффект вмешательства составил 3 балла. Мы рассмотрели ошибку первого рода, равную 0,05, и скорректировали расчеты на множественность по методу Бенджамини-Хохберга. Предполагается 10% потеря наблюдения. Кроме того, мы предположили, что окончательные модели имели R2 20%. С учетом всех этих соображений результирующее исследование будет иметь 95% мощности для обнаружения связи по крайней мере с одним результатом, 90% для обнаружения по крайней мере двух, 80% для обнаружения по крайней мере 3, 70% для обнаружения по крайней мере 4, 55% для выявления обнаружить по крайней мере 5 и 31%, чтобы обнаружить связь со всеми шестью исходами.

Рабочий документ WP 1: Вмешательство с использованием грецкого ореха: Дизайн и обстановка: Это испытание не может быть слепым из-за характера вмешательства. Контрольная группа не получит никакого вмешательства, кроме общих рекомендаций по здоровому питанию (как в группе вмешательства) и последующих оценок. Набор: Медсестры будут набирать подростков (n = 400 в каждой группе) в сотрудничестве с 20 старшими школами Барселоны. Внедрение и соблюдение: Исследователи проведут случайную выборку, стратифицированную по возрасту и полу, чтобы распределить субъектов по одной из двух групп. Все семьи получат базовое руководство по здоровому питанию, чтобы обеспечить его соблюдение. Семьи в группе вмешательства получат дополнительные инструкции о том, как побудить подростка есть 30 г грецких орехов в день в течение 6 месяцев, которые исследователи предоставят бесплатно. Медсестры будут связываться с семьями каждые 3 месяца для краткого контрольного опроса и заполнения анкеты о частоте приема пищи (FFQ).

WP 2: Полевые работы и нейропсихологическая оценка. Исследователи проверят и стандартизируют компьютерные тесты, чтобы уменьшить изменчивость между наблюдателями во время оценки и обеспечить автоматическую регистрацию данных без ошибок. Кроме того, для дальнейшей оценки социально-эмоционального поведения подростков будут использоваться психометрические шкалы, о которых сообщают сами подростки и которые имеют международную валидацию. В этом проекте исследователи будут использовать взаимодействие между нейропсихологами и эпидемиологами для проверки ряда нейропсихологических функций, которые охватывают различные сложные формы поведения, которые развиваются в подростковом возрасте.

WP 3: Изучение эффектов вмешательства и роли полиненасыщенных жирных кислот омега-3: Для изучения эффектов вмешательства необходимы достоверные измерения результатов (WP2), а также достоверные измерения промежуточных факторов в этом уровень n-3 ПНЖК в плазме. Образцы крови будут собираться на исходном уровне и после вмешательства, центрифугироваться, а образцы плазмы храниться при температуре -80°C до проведения анализа. Статистический анализ: Будут проведены следующие статистические анализы: 1) Оценить влияние вмешательства на отношение n-6 ПНЖК к n-3 ПНЖК (соотношение n6-n3) с использованием моделей линейной регрессии, скорректированных по базовым уровням. 2) Оцените влияние вмешательства на развитие мозга, используя метод, описанный в пункте 1 выше; 3) Оцените влияние отношения n6-n3 на развитие мозга в начале исследования и изменение соотношения n6-n3 на изменение развития мозга от исходного уровня до последующего наблюдения. 4) Оценить долю влияния вмешательства на развитие мозга, опосредованную изменением соотношения n6-n3. Эту пропорцию можно рассчитать, сравнив результаты моделей с посредником и без него. Анализы 1), 2) и 3) (т.е. вмешательства) будут основаны на намерении лечить, т. е. на использовании вмешательства (нет/да) независимо от соблюдения режима, чтобы оценить эффект политики (т. е. поощрение употребления 30 г грецких орехов в день), а не чем эффект от употребления грецкого ореха.

Временные рамки: Исследователи рассчитывают провести набор и разработать вмешательство и провести пилотный проект в течение первых 12 месяцев (продолжается с января 2015 г.), а также осуществить вмешательство и провести последующее наблюдение в течение 12–24 месяцев. Базовая и окончательная оценки будут завершены через 24 месяца (если исследователи включают 2015 год), общая продолжительность полевых работ составляет два года, а третий год потребуется для проведения анализа данных.