Primaaristen syöpänäytteiden ksenotransplantaatio seeprakalan alkioissa (xenoZ)

Viime vuosina on syntynyt uusi yksilöllisen lääketieteen käsite, nimeltään "Mouse Avatars" tai "yhteiskliiniset tutkimukset". Hiiren avatarien kehittäminen edellyttää potilaiden kasvainnäytteiden istuttamista hiiriin käytettäväksi lääkkeiden tehokkuustutkimuksissa. Tämä malli mahdollistaa prekliinisten kokeiden suorittamisen rinnakkain meneillään olevien ihmisen vaiheen I/II kliinisten tutkimusten kanssa. Hiiri- ja potilaskokeet suoritetaan samanaikaisesti, ja hiiren järjestelmästä saatuja tietoja käytetään potilaan kasvaimen kliiniseen hoitoon. Tämän lähestymistavan etuna on, että jokaisella potilaalla on oma kasvain, joka kasvaa in vivo -järjestelmässä, mikä mahdollistaa yksilöllisen terapeuttisen lähestymistavan tunnistamisen. Tällainen lähestymistapa eliminoi ei-kohdennettuun kemoterapiaan liittyvät kustannukset ja toksisuuden. Valitettavasti nykyään on selvää, että yhteiskliiniset kokeet hiiren avatarilla eivät ole edullisia, koska hiiret ovat kalliita ja aikaa vieviä. Tutkimushaasteena on saada Avatarit kaikkien potilaiden saataville ja lähestymistapa kestäväksi kansallisille terveydenhuoltojärjestelmille. Tämän konseptin toteuttamiseksi tutkijat ehdottavat hiiri-avatareiden korvaamista seeprakala-avatarilla. Itse asiassa tutkijat ehdottavat yhteiskliinisten kokeiden suorittamista seeprakalan alkioiden avulla. Seeprakalan alkiot mallina ihmisen syöpäsolujen ksenografteille tarjoavat useita etuja:

1. Hylkäämätön malli. Seeprakalalla kateenkorva ei toimi ennen kuin 9 päivää hedelmöityksen jälkeen (dpf), mikä mahdollistaa hylkimisvapaat ksenograftit tänä aikana. Itse asiassa kalliiden immuunijärjestelmää sallivien kantojen käyttöä ei vaadita, toisin kuin hiirimalli.
2. Erittäin alhaiset hoitokustannukset.
3. Vähentynyt testimateriaalin määrä. Seeprakalakokeet vaativat paljon vähemmän materiaalia lääkkeiden tehon arvioimiseksi.
4. Lyhyt aika ksenotransplantaattien analysointiin. Lääkkeen tehokkuuden tutkimukseen tarvittava aika on 5 päivää, toisin kuin hiirimallissa useita viikkoja tai kuukausia.
5. Alhaiset koekustannukset ja yksinkertaiset menettelyt. Seeprakala tuottaa suuren määrän alkioita jokaisella hedelmällisyydellä (satoja). Tämä antaa tilastollista tehoa analyysille ja helpottaa suuren määrän keräämistä.
6. Alhainen eettinen vaikutus. Seeprakala luokitellaan tuntemattomaksi hedelmällisyydestä siihen hetkeen, jolloin alkiot kykenevät syömään itsenäisesti (120 tuntia hedelmöityksen jälkeen, hpf); siksi tänä aikana se ei vaadi direktiivin 2010/63/EU mukaista lupaa.
7. Seeprakaloista kerätyt tiedot ovat tärkeitä ihmisille. Seeprakalan genomi on läheistä sukua ihmisen genomille. Esimerkiksi seeprakalan ja muiden korkealuokkaisten selkärankaisten, mukaan lukien ihmiset, välillä on havaittu huomattava samankaltaisuus molekyylien signalointiprosesseissa, solurakenteessa, anatomiassa ja fysiologiassa. Tämä selittää seeprakalan käytön räjähdysmäisen lisääntymisen huumeiden löytämisessä viimeisen kahden vuosikymmenen aikana.

Yhdessä nämä kohdat hahmottelevat seeprakala-avatarin merkittäviä etuja hiiri Avatariin verrattuna, mikä tasoittaa tietä saman kliinisen kokeen realistiselle ja kustannuskestävälle toteuttamiselle.

Erityisesti tutkimuksen tavoitteena on suorittaa havainnollinen prospektiivinen kliininen tutkimus potilailla, joille on leikattu epato-biliar-haimasyöpiä ja maha-suolikanavan syöpiä ja jotka saavat kemoterapiahoitoa, jotta voidaan osoittaa, että seeprakala Avatar pystyy ennustamaan hoito-ohjelman paras teho jokaiselle potilaalle. Tätä varten 120 potilasta, jotka täyttävät tutkimukseen osallistumiskriteerit, otetaan mukaan 18 kuukauden aikana. Tässä tutkimuksessa patologi ottaa kirurgisesta näytteestä tuumorin fragmentin, pilkkoo ja siirtää 48 hpf seeprakalan alkioiden keltuaiseen. Erilaisten syöpälääkkeiden ja/tai niiden yhdistelmien vaikutusta ksenotransplantoitujen syöpäsolujen eloonjäämiseen, lisääntymiseen ja kulkeutumiseen arvioidaan altistamalla ksenotransplantoidut alkiot lääkkeillä modifioidulle kalavedelle. Ksenografoiduissa alkioissa testattavat kemoterapia-ohjelmat valitaan yleisen kliinisen käytännön mukaisesti, eli:

• fluoripyrimidiinit, platinayhdisteet, irinotekaani, taksaanit (docetakseli) maha- ja ruokatorven syövissä
• fluoripyrimidiinit, platinayhdisteet, irinotekaani, gemsitabiini, nab-paklitakseli haima-/sappisyöpien hoidossa
• fluoripyrimidiinit, platinayhdisteet, irinotekaani kolorektaalisyövissä.

Alkiot analysoidaan 4, 24 ja 48 tuntia injektion jälkeen (hpi). Ensisijaisia ​​toimenpiteitä ovat:

• solujen lisääntyminen
• solujen migraatio
• toissijaisten massojen muodostuminen
• neoangiogeneesin induktio

Mukaan otetut potilaat saavat leikkauksen jälkeen adjuvanttihoitoa.

Syönnin lopettamisen jälkeen suoritettava vertaileva arviointi perustuu (i) kliinisistä tuloksista ja (ii) seeprakalamallissa kerättyihin kemoherkkyystietoihin.