Xénotransplantation d'échantillons de cancer primaire dans des embryons de poisson zèbre (xenoZ)

Au cours des dernières années, un nouveau concept de médecine personnalisée appelé «Mouse Avatars» ou «essais co-cliniques» a émergé. Le développement d'avatars de souris implique l'implantation d'échantillons de tumeurs de patients chez des souris pour une utilisation dans des études d'efficacité de médicaments. Ce modèle permet de mener des essais précliniques en parallèle avec des essais cliniques humains de phase I/II en cours. Des essais murins et patients sont menés simultanément, et les informations obtenues à partir du système murin sont utilisées pour la gestion clinique de la tumeur du patient. L'avantage de cette approche est que chaque patient a sa propre tumeur en croissance dans un système in vivo, permettant ainsi l'identification d'une approche thérapeutique personnalisée. Une telle approche élimine le coût et la toxicité associés à la chimiothérapie non ciblée. Malheureusement, de nos jours, il est clair que les essais co-cliniques utilisant des avatars de souris ne sont pas abordables car les souris coûtent cher et prennent du temps. Le défi de l'étude est de rendre les avatars disponibles pour chaque patient et l'approche durable pour les systèmes de santé nationaux. Pour mettre en œuvre ce concept, les chercheurs proposent de remplacer les Avatars de souris par des Avatars de poisson zèbre. En effet, les chercheurs proposent de mener des essais co-cliniques en utilisant des embryons de poisson zèbre. Les embryons de poisson zèbre comme modèle pour les xénogreffes de cellules cancéreuses humaines offrent plusieurs avantages :

1. Modèle sans rejet. Chez le poisson zèbre, le thymus ne fonctionne pas avant 9 jours après la fécondation (dpf), permettant des xénogreffes sans rejet pendant cette période. En effet, l'utilisation de souches immuno-permissives coûteuses n'est pas nécessaire, contrairement au modèle de souris.
2. Coût d'élevage très bas.
3. Quantité réduite de matériel de test. Les expériences sur le poisson zèbre nécessitent beaucoup moins de matériel pour évaluer l'efficacité des médicaments.
4. Peu de temps pour l'analyse des xénogreffes. Le temps requis pour une étude d'efficacité d'un médicament est de 5 jours, contrairement à plusieurs semaines ou mois dans le modèle murin.
5. Faible coût expérimental et procédures simples. Le poisson zèbre produit un grand nombre d'embryons à chaque fécondation (des centaines). Cela donne une puissance statistique à l'analyse et facilite la collecte d'un grand nombre de données.
6. Faible impact éthique. Le poisson zèbre est classé comme insensible de la fécondation au moment où les embryons deviennent capables de se nourrir de manière indépendante (120 heures après la fécondation, hpf); par conséquent, pendant cette période, il ne nécessite pas de licence conformément à la directive 2010/63/UE.
7. Les données recueillies chez le poisson zèbre sont pertinentes pour l'homme. Le génome du poisson zèbre est étroitement lié à celui de l'homme. Par exemple, une similitude remarquable dans les processus de signalisation moléculaire, la structure cellulaire, l'anatomie et la physiologie a été observée entre le poisson zèbre et d'autres vertébrés d'ordre supérieur, y compris les humains. Cela explique l'augmentation exponentielle de l'utilisation du poisson zèbre dans la découverte de médicaments au cours des deux dernières décennies.

Ensemble, ces points décrivent les avantages remarquables de l'Avatar du poisson zèbre par rapport à l'Avatar de la souris, ouvrant la voie à une mise en œuvre réaliste et rentable des essais cocliniques.

Plus précisément, l'objectif de l'étude est de réaliser un essai clinique prospectif observationnel sur des patients opérés de cancers épato-bilio-pancréatiques et de cancers gastro-intestinaux subissant un traitement de chimiothérapie afin de démontrer que le poisson zèbre Avatar est capable de prédire le schéma thérapeutique avec le meilleure efficacité pour chaque patient. A cet effet, 120 patients répondant aux critères d'inclusion de l'essai seront recrutés sur une période de 18 mois. Dans cette étude, un fragment de tumeur sera prélevé sur la pièce opératoire par le pathologiste, fragmenté et transplanté dans le jaune de 48 embryons de poisson zèbre hpf. L'effet de différents médicaments anticancéreux et/ou de leurs combinaisons sur la survie, la prolifération et la migration des cellules cancéreuses xénotransplantées sera évalué en exposant les embryons xénotransplantés à de l'eau de poisson modifiée avec les médicaments. Les schémas de chimiothérapie à tester sur les embryons xénogreffés sont choisis en accord avec la pratique clinique courante, à savoir :

• fluoropyrimidines, composés du platine, irinotécan, taxanes (docétaxel) dans les cancers de l'estomac et de l'œsophage
• fluoropyrimidines, composés du platine, irinotécan, gemcitabine, nab paclitaxel dans les cancers pancréatiques/biliaires
• fluoropyrimidines, composés du platine, irinotécan dans les cancers colorectaux.

Les embryons seront analysés 4, 24 et 48 heures après l'injection (hpi). Les principales mesures comprendront :

• proliferation cellulaire
• migration cellulaire
• formation de masses secondaires
• induction de la néo-angiogenèse

Les patients inscrits après l'intervention chirurgicale subiront le traitement de chimiothérapie adjuvante.

L'évaluation comparative entreprise après la clôture de l'admission sera basée sur des données recueillies de manière prospective sur (i) les résultats cliniques et (ii) les données de chimiosensibilité recueillies dans le modèle du poisson zèbre.