Xenotransplantatie van primaire kankermonsters in zebravisembryo's (xenoZ)

In de afgelopen jaren is een nieuw concept van gepersonaliseerde geneeskunde ontstaan, genaamd 'Mouse Avatars' of 'co-clinical trials'. De ontwikkeling van muisavatars impliceert de implantatie van tumormonsters van patiënten in muizen voor gebruik in onderzoeken naar de werkzaamheid van geneesmiddelen. Met dit model kunnen preklinische onderzoeken worden uitgevoerd parallel aan lopende klinische fase I/II-onderzoeken bij mensen. Onderzoeken met muizen en patiënten worden gelijktijdig uitgevoerd en informatie verkregen uit het muizensysteem wordt gebruikt voor de klinische behandeling van de tumor van de patiënt. Het voordeel van deze aanpak is dat elke patiënt zijn/haar eigen tumor laat groeien in een in vivo systeem, waardoor een gepersonaliseerde therapeutische aanpak kan worden geïdentificeerd. Een dergelijke aanpak elimineert de kosten en toxiciteit die gepaard gaan met niet-gerichte chemotherapie. Helaas is het tegenwoordig duidelijk dat co-klinische onderzoeken met muisavatars niet betaalbaar zijn omdat muizen duur en tijdrovend zijn. De studie-uitdaging is om Avatars beschikbaar te maken voor elke patiënt en de aanpak duurzaam te maken voor de National Healthcare Systems. Om dit concept te implementeren, stellen de onderzoekers voor om Avatars van muizen te vervangen door Avatars van zebravissen. De onderzoekers stellen inderdaad voor om co-klinische proeven uit te voeren met behulp van zebravisembryo's. Zebravisembryo's als model voor xenotransplantaten van menselijke kankercellen bieden verschillende voordelen:

1. Afwijzingsvrij model. Bij zebravissen werkt de thymus pas 9 dagen na de bevruchting (dpf), waardoor gedurende deze periode afstotingsvrije xenotransplantaten mogelijk zijn. Het gebruik van dure immuuntolerante stammen is inderdaad niet vereist, in schril contrast met het muismodel.
2. Zeer lage kosten van verzorging.
3. Verminderde hoeveelheid testmateriaal. Experimenten met zebravissen vereisen veel minder materiaal om de werkzaamheid van geneesmiddelen te beoordelen.
4. Korte tijd voor de analyse van xenotransplantaties. De tijd die nodig is voor een onderzoek naar de werkzaamheid van geneesmiddelen is 5 dagen, in tegenstelling tot enkele weken of maanden in het muismodel.
5. Lage experimentele kosten en eenvoudige procedures. De zebravis produceert bij elke bevruchting een groot aantal embryo's (honderden). Dit biedt statistische kracht voor de analyse en vergemakkelijkt het verzamelen van een groot aantal gegevens.
6. Lage ethische impact. Zebravis is geclassificeerd als gevoelloos vanaf de bevruchting tot het moment waarop embryo's in staat worden tot onafhankelijke voeding (120 uur na de bevruchting, hpf); daarom is gedurende deze tijd geen vergunning vereist volgens Richtlijn 2010/63/EU.
7. Gegevens verzameld in zebravissen zijn relevant voor de mens. Het genoom van de zebravis is nauw verwant aan dat van de mens. Er is bijvoorbeeld een opmerkelijke overeenkomst in moleculaire signaalprocessen, cellulaire structuur, anatomie en fysiologie waargenomen tussen de zebravis en andere gewervelde dieren van hoge orde, inclusief de mens. Dit verklaart de exponentiële toename van het gebruik van zebravissen bij het ontdekken van geneesmiddelen gedurende de afgelopen twee decennia.

Gezamenlijk schetsen deze punten de opmerkelijke voordelen van de zebravis-Avatar ten opzichte van de muis-Avatar, wat de weg vrijmaakt voor een realistische en kostenbesparende implementatie van de co-klinische onderzoeken.

Het doel van de studie is met name het uitvoeren van een observationele prospectieve klinische studie bij patiënten die geopereerd zijn aan epatobiliaire pancreaskanker en gastro-intestinale kankers die een chemotherapiebehandeling ondergaan om aan te tonen dat zebravis Avatar in staat is om het therapeutische regime te voorspellen met de beste werkzaamheid voor elke patiënt. Daartoe zullen gedurende een periode van 18 maanden 120 patiënten die aan de inclusiecriteria voor de studie voldoen, worden ingeschreven. In deze studie zal een tumorfragment door de patholoog uit het chirurgische monster worden genomen, gefragmenteerd en getransplanteerd in de dooier van 48 hpf zebravisembryo's. Het effect van verschillende geneesmiddelen tegen kanker en/of hun combinaties op de overleving, proliferatie en migratie van de xenogetransplanteerde kankercellen zal worden geëvalueerd door de xenogetransplanteerde embryo's bloot te stellen aan met de geneesmiddelen gemodificeerd viswater. De chemotherapieregimes die in de xenograft-embryo's moeten worden getest, worden geselecteerd in overeenstemming met de gangbare klinische praktijk, d.w.z.:

• fluoropyrimidines, platinaverbindingen, irinotecan, taxanen (docetaxel) bij maag- en slokdarmkanker
• fluoropyrimidines, platinaverbindingen, irinotecan, gemcitabine, nab paclitaxel bij pancreas-/galkanker
• fluoropyrimidines, platinaverbindingen, irinotecan bij colorectale kankers.

Embryo's worden 4, 24 en 48 uur na injectie (hpi) geanalyseerd. Primaire maatregelen zijn onder meer:

• cel proliferatie
• cel migratie
• vorming van secundaire massa's
• inductie van neo-angiogenese

De ingeschreven patiënten zullen na de chirurgische ingreep de adjuvante chemotherapiebehandeling ondergaan.

De vergelijkende evaluatie die na afsluiting van de inname wordt uitgevoerd, zal gebaseerd zijn op prospectief verzamelde gegevens over (i) klinische resultaten en (ii) chemogevoeligheidsgegevens verzameld in het zebravismodel.