T-DM1:n ja osimertinibin yhdistelmähoito HER2-ohitusresistenssin kohdistamiseksi EGFR-mutaatiopositiivisessa NSCLC:ssä (TRAEMOS)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu vaiheen IV ei-squamous NSCLC, jolle on tunnusomaista aktivoiva EGFR-mutaatio.
2. Progressiivinen sairaus RECIST 1.1:n mukaan ensimmäisen (gefitinibi, erlotinibi), toisen (afatinibi) tai kolmannen sukupolven (osimertinibi) EGFR TKI:n yhteydessä ja saa edelleen lääkettä.

3. Ensimmäisen, toisen tai kolmannen sukupolven TKI-hoidolle resistenssin saavuttamisen jälkeen on täytynyt tehdä uusintabiopsia, joka on:

   1. Negatiivinen T790M:lle, jos hoidetaan ensimmäisen tai toisen sukupolven EGFR TKI:llä. Kolmannen sukupolven EGFR TKI:n etenemisen jälkeen potilaat voivat olla joko positiivisia tai negatiivisia T790M:n suhteen.
   2. Positiivinen HER2-yliekspressio (positiivinen kalvon immunohistokemiallinen värjäys IHC ≥2+ (asteikolla 0-3) ≥10 %:ssa soluista) on täytynyt havaita.

4. RECIST 1.1 -kriteerien mukaan on oltava vähintään yksi mitattavissa oleva sairauskohta.

   Potilaat tarvitsevat vähintään yhden leesion, jota ei ole aiemmin säteilytetty ja joka voidaan mitata tarkasti lähtötilanteessa ≥ 10 mm pisimmällä halkaisijalla (lukuun ottamatta imusolmukkeita, joiden lyhyt akseli on ≥ 15 mm) tietokonetomografialla (CT) tai magneettikuvauksella ( MRI) ja joka soveltuu tarkkoihin toistuviin mittauksiin.

5. Oireisten metastaasien puuttuminen aivoissa. Kaikki potilaat skannataan alussa aivojen MRI:llä.
6. Potilaiden on oltava halukkaita ja kyettävä noudattamaan protokollaa tutkimuksen ajan, mukaan lukien hoidon ja määräaikaisten käyntien ja tutkimusten ajan.
7. Maailman terveysjärjestön (WHO) suorituskykytila ​​0-2.
8. Potilaiden elinajanodote on oltava ≥12 viikkoa.
9. Kyky antaa kirjallinen tietoinen suostumus ennen potilaan seulontaa.
10. Potilaiden tulee olla vähintään 18-vuotiaita.
11. Hedelmällisessä iässä olevien miesten ja naisten tulee olla valmiita käyttämään riittäviä ehkäisymenetelmiä tutkimuksen aikana ja kolmen kuukauden ajan tutkimuslääkkeen käytön lopettamisen jälkeen

Poissulkemiskriteerit:

1. Hallitsematon tartuntatauti.
2. Muu aktiivinen pahanlaatuisuus. Potilaita, joilla on ollut syöpä, jonka hoito on päättynyt ja joilla ei ole merkkejä pahanlaatuisesta sairaudesta, ei tällä hetkellä voida ottaa mukaan, jos heidän kemoterapiansa on saatettu päätökseen alle 6 kuukautta ennen ja/tai he ovat saaneet luuytimensiirron alle 2 vuotta ennen ensimmäistä hoitopäivää. opiskella hoitoa.
3. Suuri leikkaus (pois lukien diagnostiset toimenpiteet, kuten esim. mediastinoskopia tai VATS-biopsia) viimeisten 4 viikon aikana.
4. Tunnettu yliherkkyys T-DM1:lle tai osimertinibille (tai lääkkeille, joilla on samanlainen kemiallinen rakenne tai luokka) tai näiden aineiden jollekin apuaineelle.
5. Aikaisempi hoito monoklonaalisella HER2-vasta-aineella.

6. Kliinisesti merkittävä sydänsairaus tai:

   • Potilaat, joiden LVEF ennen hoitoa < 55 %.
   • Aiempi sydämen vajaatoiminta; LVEF laski alle 50 %:iin aiemman HER2-hoidon aikana
   • LV-toimintaa heikentävät olosuhteet esim. hallitsematon verenpaine
   • MI/epästabiili angina pectoris 6 kuukauden sisällä tai vakava sydämen rytmihäiriö

7. Mikä tahansa seuraavista sydämen kriteereistä:

   • Keskimääräinen lepokorjattu QT-aika (QTc) > 470 ms, saatu 3 EKG:stä käyttämällä seulontaklinikan EKG-koneella johdettua QTc-arvoa
   • Kliinisesti tärkeät lepo-EKG:n rytmi-, johtumis- tai morfologiahäiriöt, esim. täydellinen vasemman nipun haarakatkos, kolmannen asteen sydänkatkos ja toisen asteen sydänkatkos.
   • Kaikki tekijät, jotka lisäävät QTc-ajan pidentymisen riskiä tai rytmihäiriöiden riskiä, ​​kuten sydämen vajaatoiminta, hypokalemia, synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä, suvussa esiintynyt pitkä QT-oireyhtymä tai selittämätön äkillinen alle 40-vuotiaiden sukulaisten äkillinen kuolema tai mikä tahansa samanaikainen tunnettu lääkitys QT-ajan pidentämiseksi.

8. Riittämätön luuydinreservi tai elimen toiminta, mikä on osoitettu jollakin seuraavista laboratorioarvoista:

   • Hematologia: hemoglobiini <5,6 mmol/l, absoluuttinen neutrofiilien määrä <1,5 x 10^9/l, verihiutaleiden määrä <100 x 10^9/l.
   • Biokemia: alaniiniaminotransferaasi, aspartaattiaminotransferaasi ja bilirubiini ≤ 2,5 x ULN, paitsi maksametastaasien tapauksessa, joissa näiden arvojen on oltava ≤ 5 x ULN.
   • Munuaisten toiminta: seerumin kreatiniini > 1,5 x ULN samanaikaisesti kreatiniinipuhdistuman kanssa < 50 ml/min (mitattu tai laskettu Cockroftin ja Gaultin yhtälöllä).
9. Potilaat, joilla on oireenmukaisia ​​keskushermoston etäpesäkkeitä ja jotka ovat neurologisesti epävakaita. Epästabiilit aivometastaasit paitsi niillä, jotka ovat saaneet päätökseen lopullisen hoidon ja joilla on ollut vakaa neurologinen tila 2 viikon ajan lopullisen hoidon päättymisen jälkeen. Potilaat voivat käyttää kortikosteroideja aivometastaasien hallintaan, jos he ovat olleet vakaalla annoksella 2 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista ja ovat kliinisesti oireettomia.
10. Refraktorinen pahoinvointi ja oksentelu, krooniset maha-suolikanavan sairaudet, kyvyttömyys niellä osimertinibia tai aikaisempi merkittävä suolen resektio, joka estäisi osimertinibin riittävän resorption.
11. Lisääntymiskykyiset urokset ja naaraat, jotka eivät käytä tehokasta ehkäisymenetelmää, ja naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät tai joilla on positiivinen (seerumi) raskaustesti ennen tutkimukseen tuloa.
12. Tutkijan arvio, jonka mukaan potilaan ei pitäisi osallistua tutkimukseen, jos potilas ei todennäköisesti noudata tutkimusmenettelyjä, rajoituksia ja vaatimuksia.
13. Hoito tutkimuslääkkeellä yhdisteen viiden puoliintumisajan tai 3 kuukauden sisällä sen mukaan, kumpi on suurempi
14. Tällä hetkellä saa (tai ei pysty lopettamaan käyttöä ennen ensimmäisen tutkimushoidon annosta) lääkkeitä tai yrttilisäaineita, joiden tiedetään olevan tehokkaita CYP3A4:n indusoijia (vähintään 3 viikkoa ennen) (Liite C). Kaikkien potilaiden on pyrittävä välttämään samanaikaista lääkkeiden, yrttilisäaineiden käyttöä ja/tai sellaisten elintarvikkeiden nauttimista, joilla on tunnetusti CYP3A4:ää indusoivia vaikutuksia.
15. Kaikki aiemmasta hoidosta johtuvat ratkaisemattomat toksisuudet, jotka ovat suurempia kuin CTCAE-aste 1 tutkimushoidon aloitushetkellä, lukuun ottamatta hiustenlähtöä ja asteen 2, aikaisempaa platinahoitoon liittyvää neuropatiaa.
16. Kaikki todisteet vakavista tai hallitsemattomista systeemisistä sairauksista, mukaan lukien hallitsematon verenpainetauti ja aktiivinen verenvuotodiateesi, jotka tutkijan mielestä tekevät potilaan osallistumisesta tutkimukseen ei-toivottua tai jotka vaarantaisivat tutkimussuunnitelman noudattamisen, tai aktiivisesta infektiosta, mukaan lukien hepatiitti B, hepatiitti C ja ihmisen immuunikatovirus (HIV). Kroonisten sairauksien seulontaa ei vaadita.
17. Aiempi lääketieteellinen interstitiaalinen keuhkosairaus, lääkkeiden aiheuttama interstitiaalinen keuhkosairaus, säteilykeuhkotulehdus, joka vaati steroidihoitoa, tai mikä tahansa näyttö kliinisesti aktiivisesta interstitiaalisesta keuhkosairaudesta.