T-DM1- und Osimertinib-Kombinationsbehandlung zur Bekämpfung der HER2-Bypass-Track-Resistenz bei EGFR-Mutations-positivem NSCLC (TRAEMOS)

Einschlusskriterien:

1. Histologisch oder zytologisch bestätigtes nicht-plattenepitheliales NSCLC im Stadium IV, gekennzeichnet durch eine aktivierende EGFR-Mutation.
2. Fortschreitende Erkrankung gemäß RECIST 1.1 bei EGFR-TKI der ersten (Gefitinib, Erlotinib), zweiten (Afatinib) oder dritten (Osimertinib) Generation und fortgesetzter Einnahme des Medikaments.

3. Eine Rebiopsie nach erworbener Resistenz gegen eine TKI-Behandlung der ersten, zweiten oder dritten Generation muss durchgeführt worden sein und:

   1. Negativ für T790M bei Behandlung mit einem EGFR-TKI der ersten oder zweiten Generation. Nach Progression auf einem EGFR-TKI der dritten Generation können Patienten entweder positiv oder negativ für T790M sein.
   2. Positiv für HER2-Überexpression (positive membranöse immunhistochemische Färbung mit IHC ≥2+ (auf einer Skala von 0-3) in ≥10 % der Zellen) muss nachgewiesen worden sein.

4. Gemäß den Kriterien von RECIST 1.1 muss es mindestens einen messbaren Krankheitsort geben.

   Die Patienten benötigen mindestens eine Läsion, die nicht zuvor bestrahlt wurde und die zu Studienbeginn mit Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (mit Ausnahme von Lymphknoten, die eine kurze Achse von ≥ 15 mm haben müssen) mit einem längsten Durchmesser von ≥ 10 mm genau gemessen werden kann ( MRT) und das für genaue Wiederholungsmessungen geeignet ist.

5. Fehlen symptomatischer Hirnmetastasen. Alle Patienten werden zu Studienbeginn mit einer MRT des Gehirns gescannt.
6. Die Patienten müssen bereit und in der Lage sein, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen.
7. Leistungsstatus der Weltgesundheitsorganisation (WHO) 0-2.
8. Die Patienten müssen eine Lebenserwartung von ≥ 12 Wochen haben.
9. Fähigkeit, vor dem Screening des Patienten eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
10. Die Patienten müssen ≥ 18 Jahre alt sein.
11. Männer und Frauen im gebärfähigen Alter sollten bereit sein, während der Studie und bis drei Monate nach Absetzen des Studienmedikaments angemessene Verhütungsmaßnahmen zu ergreifen

Ausschlusskriterien:

1. Unkontrollierte Infektionskrankheit.
2. Andere aktive Malignität. Patienten mit Krebs in der Anamnese, für die die Behandlung abgeschlossen ist und die derzeit keinen Hinweis auf eine bösartige Erkrankung aufweisen, können nicht aufgenommen werden, wenn ihre Chemotherapie vor weniger als 6 Monaten abgeschlossen wurde und/oder sie weniger als 2 Jahre vor dem ersten Tag eine Knochenmarktransplantation erhalten haben Studienbehandlung.
3. Größere Operationen (ausgenommen diagnostische Verfahren wie z. Mediastinoskopie oder VATS-Biopsie) in den letzten 4 Wochen.
4. Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber T-DM1 oder Osimertinib (oder Arzneimitteln mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse) oder einem Hilfsstoff dieser Mittel.
5. Vorherige Behandlung mit einem monoklonalen HER2-Antikörper.

6. Klinisch signifikante Herzerkrankung oder:

   • Patienten mit einer LVEF vor der Behandlung < 55 %.
   • Vorgeschichte von kongestiver Herzinsuffizienz; LVEF-Abnahme auf <50 % bei vorheriger Behandlung mit HER2-Mitteln
   • Bedingungen, die die LV-Funktion beeinträchtigen, z. unkontrollierter Bluthochdruck
   • MI/instabile Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten oder schwere Herzrhythmusstörungen

7. Eines der folgenden kardialen Kriterien:

   • Mittleres korrigiertes QT-Intervall (QTc) in Ruhe > 470 ms, erhalten aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs), unter Verwendung des vom Screening-Klinik-EKG-Gerät abgeleiteten QTc-Werts
   • Alle klinisch bedeutsamen Anomalien des Rhythmus, der Leitung oder der Morphologie des Ruhe-EKGs, z. kompletter Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades und Herzblock zweiten Grades.
   • Alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko von arrhythmischen Ereignissen erhöhen, wie Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom oder ungeklärter plötzlicher Tod unter 40 Jahren bei Verwandten ersten Grades oder alle bekannten Begleitmedikationen um das QT-Intervall zu verlängern.

8. Unzureichende Knochenmarkreserve oder Organfunktion, wie durch einen der folgenden Laborwerte nachgewiesen:

   • Hämatologie: Hämoglobin <5,6 mmol/L, absolute Neutrophilenzahl <1,5 x 10^9/L, Thrombozytenzahl <100 x 10^9/L.
   • Biochemie: Alanin-Aminotransferase, Aspartat-Aminotransferase und Bilirubin ≤ 2,5 x ULN, außer bei Lebermetastasen, wo diese Werte ≤ 5 x ULN sein müssen.
   • Nierenfunktion: Serum-Kreatinin > 1,5 x ULN bei gleichzeitiger Kreatinin-Clearance < 50 ml/min (gemessen oder berechnet nach Cockroft- und Gault-Gleichung).
9. Patienten mit symptomatischen Metastasen des Zentralnervensystems, die neurologisch instabil sind. Instabile Hirnmetastasen, mit Ausnahme derjenigen, die die endgültige Therapie abgeschlossen haben und einen stabilen neurologischen Status für 2 Wochen nach Abschluss der endgültigen Therapie hatten. Patienten können Kortikosteroide zur Kontrolle von Hirnmetastasen erhalten, wenn sie 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung eine stabile Dosis erhalten haben und klinisch asymptomatisch sind.
10. Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankungen, Unfähigkeit, Osimertinib zu schlucken, oder frühere signifikante Darmresektion, die eine ausreichende Resorption von Osimertinib ausschließen würde.
11. Männer und Frauen im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden, und Frauen, die schwanger sind oder stillen oder vor Studieneintritt einen positiven (Serum-) Schwangerschaftstest haben.
12. Beurteilung des Prüfarztes, dass der Patient nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn es unwahrscheinlich ist, dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält.
13. Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von fünf Halbwertszeiten der Verbindung oder 3 Monaten, je nachdem, welcher Zeitraum größer ist
14. Derzeit (mindestens 3 Wochen zuvor) Medikamente oder pflanzliche Nahrungsergänzungsmittel, die als starke Induktoren von CYP3A4 bekannt sind (oder nicht in der Lage sind, die Anwendung vor Erhalt der ersten Dosis der Studienbehandlung zu beenden) (Anhang C). Alle Patienten müssen versuchen, die gleichzeitige Anwendung von Medikamenten, pflanzlichen Präparaten und/oder die Einnahme von Nahrungsmitteln mit bekannter Induktorwirkung auf CYP3A4 zu vermeiden.
15. Alle ungelösten Toxizitäten aus einer vorherigen Therapie, die zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung größer als CTCAE-Grad 1 waren, mit Ausnahme von Alopezie und Grad 2, vorheriger platintherapiebedingter Neuropathie.
16. Jegliche Hinweise auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen, einschließlich unkontrollierter Hypertonie und aktiver Blutungsdiathesen, die nach Meinung des Prüfarztes eine Teilnahme des Patienten an der Studie nicht wünschenswert machen oder die die Einhaltung des Protokolls gefährden würden, oder aktive Infektionen, einschließlich Hepatitis B, Hepatitis C und das menschliche Immunschwächevirus (HIV). Ein Screening auf chronische Erkrankungen ist nicht erforderlich.
17. In der Vergangenheit aufgetretene interstitielle Lungenerkrankung, arzneimittelinduzierte interstitielle Lungenerkrankung, Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder Anzeichen einer klinisch aktiven interstitiellen Lungenerkrankung.