T-DM1 és Osimertinib kombinációs kezelés a HER2 Bypass Track Rezisztencia megcélzására EGFR-mutáció-pozitív NSCLC-ben (TRAEMOS)

Bevételi kritériumok:

1. Szövettani vagy citológiailag igazolt IV. stádiumú nem laphám NSCLC, amelyet aktiváló EGFR mutáció jellemez.
2. A RECIST 1.1 szerinti progresszív betegség első (gefitinib, erlotinib), második (afatinib) vagy harmadik (osimertinib) generációs EGFR TKI-n, és továbbra is kapja a gyógyszert.

3. Az első, második vagy harmadik generációs TKI-kezeléssel szembeni rezisztencia megszerzését követően rebiopsziát kell végezni, és ennek:

   1. Negatív a T790M-re első vagy második generációs EGFR TKI-val történő kezelés esetén. A harmadik generációs EGFR TKI progresszióját követően a betegek pozitívak vagy negatívak lehetnek a T790M-re.
   2. Pozitív HER2-túlexpresszióra (pozitív membrán immunhisztokémiai festődés IHC ≥2+ (0-3 skálán) a sejtek ≥10%-ában) kellett kimutatni.

4. Legalább egy mérhető betegség helynek kell lennie a RECIST 1.1 kritériumai szerint.

   A betegeknek legalább egy korábban be nem sugárzott lézióra van szükségük, amely alapvonalon pontosan mérhető ≥ 10 mm-nél a leghosszabb átmérőben (kivéve a nyirokcsomókat, amelyeknek rövid tengelye ≥ 15 mm) számítógépes tomográfiával (CT) vagy mágneses rezonancia képalkotással ( MRI) és amely pontos ismételt mérésekre alkalmas.

5. Tüneti agyi metasztázisok hiánya. Minden beteget a kiinduláskor agyi MRI-vel vizsgálnak.
6. A betegeknek hajlandónak és képesnek kell lenniük arra, hogy megfeleljenek a protokollnak a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a kezelést, valamint a tervezett látogatásokat és vizsgálatokat.
7. Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) teljesítményállapota 0-2.
8. A betegek várható élettartamának legalább 12 hétnek kell lennie.
9. Képes írásos beleegyező nyilatkozatot adni a betegszűrés előtt.
10. A betegek életkora legalább 18 év.
11. A fogamzóképes korban lévő férfiaknak és nőknek hajlandónak kell lenniük megfelelő fogamzásgátlási intézkedések megtételére a vizsgálat során és a vizsgálati gyógyszer abbahagyását követő három hónapig.

Kizárási kritériumok:

1. Nem kontrollált fertőző betegség.
2. Egyéb aktív rosszindulatú daganatok. Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében olyan rákos megbetegedés szerepel, amelynél a kezelés befejeződött, és akiknél nincs jele rosszindulatú betegségnek, jelenleg nem vehetők fel, ha a kemoterápiát kevesebb mint 6 hónappal azelőtt fejezték be és/vagy csontvelő-transzplantációt kaptak kevesebb mint 2 évvel a kezelés első napja előtt. tanulmányi kezelés.
3. Nagy műtétek (kivéve a diagnosztikai eljárásokat, mint pl. mediastinoscopia vagy VATS biopszia) az előző 4 hétben.
4. T-DM1 vagy osimertinib (vagy hasonló kémiai szerkezetű vagy osztályú gyógyszerek) vagy ezen szerek bármely segédanyagával szembeni ismert túlérzékenység.
5. Korábbi kezelés HER2 monoklonális antitesttel.

6. Klinikailag jelentős szívbetegség vagy:

   • Betegek, akiknél a kezelés előtti LVEF < 55%.
   • Korábbi pangásos szívelégtelenség; Az LVEF 50%-ra csökkent a korábbi HER2-kezeléssel
   • Az LV funkciót rontó körülmények pl. ellenőrizetlen magas vérnyomás
   • MI/instabil angina 6 hónapon belül vagy súlyos szívritmuszavar

7. A következő szívkritériumok bármelyike:

   • Átlagos nyugalmi korrigált QT-intervallum (QTc) > 470 msec, 3 elektrokardiogramból (EKG), a szűrőklinika EKG-gépből származó QTc-értéke alapján
   • Bármilyen klinikailag fontos rendellenesség a nyugalmi EKG ritmusában, vezetésében vagy morfológiájában, pl. teljes bal oldali köteg-elágazás, harmadfokú szívblokk és másodfokú szívblokk.
   • Bármely olyan tényező, amely növeli a QTc-megnyúlás kockázatát vagy az aritmiás események kockázatát, mint például szívelégtelenség, hypokalaemia, veleszületett hosszú QT-szindróma, hosszú QT-szindróma a családi anamnézisben vagy 40 év alatti elsőfokú rokonok megmagyarázhatatlan hirtelen halála, vagy bármely egyidejű ismert gyógyszeres kezelés a QT-intervallum meghosszabbítására.

8. Nem megfelelő csontvelő-tartalék vagy szervműködés, amint azt a következő laboratóriumi értékek bármelyike ​​bizonyítja:

   • Hematológia: hemoglobin <5,6 mmol/L, abszolút neutrofilszám <1,5 x 10^9/L, vérlemezkeszám <100 x 10^9/L.
   • Biokémia: alanin aminotranszferáz, aszpartát aminotranszferáz és bilirubin ≤ 2,5 x ULN, kivéve a májmetasztázisok esetét, ahol ezeknek az értékeknek ≤ 5 x ULN-nek kell lenniük.
   • Veseműködés: szérum kreatinin > 1,5 x ULN egyidejűleg kreatinin clearance <50 ml/perc (Cockroft és Gault egyenlettel mérve vagy kiszámítva).
9. Tünetekkel járó központi idegrendszeri metasztázisokkal rendelkező, neurológiailag instabil betegek. Instabil agyi metasztázisok, kivéve azokat, akik befejezték a definitív terápiát, és stabil neurológiai státuszúak voltak a definitív terápia befejezése után 2 hétig. A betegek kortikoszteroidokat kaphatnak az agyi metasztázisok szabályozására, ha a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 hétig stabil adagot kaptak, és klinikailag tünetmentesek.
10. Refrakter hányinger és hányás, krónikus gyomor-bélrendszeri betegségek, az osimertinib lenyelésének képtelensége vagy korábbi jelentős bélreszekció, amely kizárná az osimertinib megfelelő felszívódását.
11. Nemzőképes hímek és nőstények, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlási módszert, valamint olyan nőstények, akik terhesek vagy szoptatnak, vagy a vizsgálatba való belépés előtt pozitív (szérum) terhességi teszttel rendelkeznek.
12. A vizsgáló döntése, miszerint a beteg nem vehet részt a vizsgálatban, ha nem valószínű, hogy megfelel a vizsgálati eljárásoknak, korlátozásoknak és követelményeknek.
13. Vizsgálati gyógyszerrel végzett kezelés a vegyület öt felezési idején belül vagy 3 hónapon belül, attól függően, hogy melyik a nagyobb
14. Jelenleg olyan gyógyszereket vagy gyógynövény-kiegészítőket kap (vagy nem tudja abbahagyni a vizsgálati kezelés első adagja előtt), amelyekről ismert, hogy a CYP3A4 erős indukálói (legalább 3 héttel korábban) (C. függelék). Minden betegnek meg kell próbálnia elkerülni bármilyen gyógyszer, gyógynövény-kiegészítők egyidejű használatát és/vagy olyan élelmiszerek lenyelését, amelyek ismerten induktor hatásúak a CYP3A4-re.
15. Bármilyen, a korábbi kezelésből származó megoldatlan toxicitás, amely a vizsgálati kezelés megkezdésekor a CTCAE 1. fokozatnál nagyobb, kivéve az alopecia és a 2. fokozatú, korábbi platinaterápiával kapcsolatos neuropátia.
16. Bármilyen súlyos vagy kontrollálatlan szisztémás betegségre utaló bizonyíték, ideértve a kontrollálatlan magas vérnyomást és az aktív vérzéses diatézist, amely a vizsgáló véleménye szerint nem kívánatossá teszi, hogy a beteg részt vegyen a vizsgálatban, vagy amely veszélyeztetné a protokoll betartását, vagy aktív fertőzésre, beleértve a hepatitis B-t, hepatitist. C és humán immundeficiencia vírus (HIV). A krónikus betegségek szűrése nem szükséges.
17. Intersticiális tüdőbetegség, gyógyszer által kiváltott intersticiális tüdőbetegség, szteroid kezelést igénylő sugárkezelést igénylő tüdőgyulladás vagy klinikailag aktív intersticiális tüdőbetegség bármely bizonyítéka.