Kombinationsbehandling av T-DM1 och Osimertinib för att målinrikta HER2-bypass-spårresistens vid EGFR-mutationspositiv NSCLC (TRAEMOS)

Inklusionskriterier:

1. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad icke-squamös NSCLC i stadium IV, kännetecknad av en aktiverande EGFR-mutation.
2. Progressiv sjukdom enligt RECIST 1.1 på första (gefitinib, erlotinib), andra (afatinib) eller tredje (osimertinib) generationens EGFR TKI och fortfarande får läkemedlet.

3. En rebiopsi efter att ha förvärvat resistens mot en första, andra eller tredje generationens TKI-behandling ska ha utförts och vara:

   1. Negativt för T790M vid behandling med första eller andra generationens EGFR TKI. Efter progression på en tredje generationens EGFR TKI-patienter kan antingen vara positiva eller negativa för T790M.
   2. Positivt för HER2-överuttryck (positiv membranimmunhistokemi som färgar IHC ≥2+ (på en skala från 0-3) i ≥10 % av cellerna) måste ha upptäckts.

4. Det måste finnas minst ett mätbart sjukdomsställe, enligt RECIST 1.1-kriterier.

   Patienter behöver minst en lesion, som inte tidigare bestrålats, som exakt kan mätas vid baslinjen som ≥ 10 mm i den längsta diametern (förutom lymfkörtlar som måste ha kort axel ≥ 15 mm) med datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi ( MRI) och som är lämplig för noggranna upprepade mätningar.

5. Frånvaro av symtomatiska hjärnmetastaser. Alla patienter kommer att skannas vid baslinjen med en hjärn-MRT.
6. Patienter måste vara villiga och kunna följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar.
7. Världshälsoorganisationens (WHO) prestationsstatus 0-2.
8. Patienterna måste ha en förväntad livslängd ≥12 veckor.
9. Förmåga att ge skriftligt informerat samtycke innan patientscreening.
10. Patienterna måste vara ≥18 år gamla.
11. Män och kvinnor i fertil ålder bör vara villiga att vidta adekvata preventivmedel under studien och fram till tre månader efter att studieläkemedlet avbrutits

Exklusions kriterier:

1. Okontrollerad infektionssjukdom.
2. Annan aktiv malignitet. Patienter med cancer i anamnesen för vilken behandlingen är fullständig och utan tecken på malign sjukdom för närvarande kan inte inkluderas om deras kemoterapi avslutades mindre än 6 månader innan och/eller har fått en benmärgstransplantation mindre än 2 år före den första dagen av studiebehandling.
3. Större operationer (exklusive diagnostiska procedurer som t.ex. mediastinoskopi eller VATS-biopsi) under de senaste 4 veckorna.
4. Känd överkänslighet mot T-DM1 eller osimertinib (eller läkemedel med liknande kemisk struktur eller klass) eller något hjälpämne av dessa medel.
5. Tidigare behandling med en HER2 monoklonal antikropp.

6. Kliniskt signifikant hjärtsjukdom eller:

   • Patienter med LVEF < 55 % före behandling.
   • Tidigare historia av kronisk hjärtsvikt; LVEF minskade till <50 % vid tidigare behandling med HER2-medel
   • Tillstånd som försämrar LV-funktionen t.ex. okontrollerad hypertoni
   • MI/instabil angina inom 6 månader eller allvarlig hjärtarytmi

7. Något av följande hjärtkriterier:

   • Genomsnittligt vilokorrigerat QT-intervall (QTc) > 470 ms erhållet från 3 elektrokardiogram (EKG), med hjälp av screeningklinikens EKG-maskin härlett QTc-värde
   • Alla kliniskt viktiga avvikelser i rytm, ledning eller morfologi av vilo-EKG, t.ex. komplett vänster grenblock, tredje gradens hjärtblock och andra gradens hjärtblock.
   • Alla faktorer som ökar risken för QTc-förlängning eller risk för arytmiska händelser såsom hjärtsvikt, hypokalemi, medfödd långt QT-syndrom, familjehistoria med långt QT-syndrom eller oförklarlig plötslig död under 40 år hos första gradens släktingar eller annan samtidig medicinering som är känd för att förlänga QT-intervallet.

8. Otillräcklig benmärgsreserv eller organfunktion, vilket visas av något av följande laboratorievärden:

   • Hematologi: hemoglobin <5,6 mmol/L, absolut neutrofilantal <1,5 x 10^9/L, trombocytantal <100 x 10^9/L.
   • Biokemi: alaninaminotransferas, aspartataminotransferas och bilirubin ≤ 2,5 x ULN, förutom vid levermetastaser där dessa värden måste vara ≤ 5x ULN.
   • Njurfunktion: serumkreatinin >1,5 x ULN samtidigt med kreatininclearance <50 ml/min (mätt eller beräknat med Cockroft och Gaults ekvation).
9. Patienter med symtomatiska metastaser i centrala nervsystemet som är neurologiskt instabila. Instabila hjärnmetastaser förutom de som har avslutat definitiv terapi och har haft en stabil neurologisk status i 2 veckor efter avslutad definitiv terapi. Patienter kan vara på kortikosteroider för att kontrollera hjärnmetastaser om de har haft en stabil dos i 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas och är kliniskt asymtomatiska.
10. Refraktärt illamående och kräkningar, kroniska gastrointestinala sjukdomar, oförmåga att svälja osimertinib eller tidigare betydande tarmresektion som skulle förhindra adekvat resorption av osimertinib.
11. Hanar och kvinnor med reproduktionspotential som inte använder en effektiv preventivmetod och kvinnor som är gravida eller ammar eller har ett positivt (serum) graviditetstest innan studiestart.
12. Utredarens bedömning att patienten inte ska delta i studien om det är osannolikt att patienten kommer att följa studiens procedurer, restriktioner och krav.
13. Behandling med ett prövningsläkemedel inom fem halveringstider av substansen eller 3 månader, beroende på vilket som är längst
14. Får för närvarande (eller kan inte sluta använda innan den första dosen av studiebehandlingen) mediciner eller växtbaserade kosttillskott som är kända för att vara potenta inducerare av CYP3A4 (minst 3 veckor innan) (bilaga C). Alla patienter måste försöka undvika samtidig användning av mediciner, växtbaserade kosttillskott och/eller intag av livsmedel med känd inducerande effekt på CYP3A4.
15. Eventuella olösta toxiciteter från tidigare behandling större än CTCAE grad 1 vid tidpunkten för start av studiebehandlingen, med undantag för alopeci och grad 2, tidigare platinaterapirelaterad neuropati.
16. Alla tecken på allvarliga eller okontrollerade systemsjukdomar, inklusive okontrollerad hypertoni och aktiva blödningsdiateser, som enligt utredarens uppfattning gör det oönskat för patienten att delta i prövningen eller som skulle äventyra efterlevnaden av protokollet, eller aktiv infektion inklusive hepatit B, hepatit C och humant immunbristvirus (HIV). Screening för kroniska tillstånd krävs inte.
17. Tidigare medicinsk historia av interstitiell lungsjukdom, läkemedelsinducerad interstitiell lungsjukdom, strålningspneumonit som krävde steroidbehandling eller några tecken på kliniskt aktiv interstitiell lungsjukdom.