T-DM1- og Osimertinib-kombinationsbehandling for at målrette HER2-bypass-sporresistens ved EGFR-mutationspositiv NSCLC (TRAEMOS)

Inklusionskriterier:

1. Histologisk eller cytologisk bekræftet fase IV ikke-pladeeplade NSCLC, karakteriseret ved en aktiverende EGFR-mutation.
2. Progressiv sygdom i henhold til RECIST 1.1 på første (gefitinib, erlotinib), anden (afatinib) eller tredje (osimertinib) generation EGFR TKI og stadig modtager lægemidlet.

3. En rebiopsi efter at have erhvervet resistens mod en første, anden eller tredje generation TKI-behandling skal være udført og være:

   1. Negativ for T790M i tilfælde af behandling med en første eller anden generation EGFR TKI. Efter progression på en tredje generation af EGFR TKI kan patienter enten være positive eller negative for T790M.
   2. Positiv for HER2-overekspression (positiv membranimmunhistokemi farvning af IHC ≥2+ (på en skala fra 0-3) i ≥10 % af cellerne) skal være påvist.

4. Der skal være mindst ét ​​målbart sygdomssted ifølge RECIST 1.1-kriterierne.

   Patienter har brug for mindst én læsion, ikke tidligere bestrålet, som nøjagtigt kan måles ved baseline som ≥ 10 mm i den længste diameter (undtagen lymfeknuder, som skal have kort akse ≥ 15 mm) med computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse ( MR) og som er velegnet til nøjagtige gentagne målinger.

5. Fravær af symptomatiske hjernemetastaser. Alle patienter vil blive scannet ved baseline med en hjerne-MR.
6. Patienter skal være villige og i stand til at overholde protokollen i hele undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser.
7. Verdenssundhedsorganisationens (WHO) præstationsstatus 0-2.
8. Patienter skal have en forventet levetid ≥12 uger.
9. Evne til at give skriftligt informeret samtykke før patientscreening.
10. Patienter skal være ≥18 år.
11. Mænd og kvinder i den fødedygtige alder bør være villige til at tage passende svangerskabsforebyggende foranstaltninger under undersøgelsen og indtil tre måneder efter seponering af undersøgelseslægemidlet

Ekskluderingskriterier:

1. Ukontrolleret infektionssygdom.
2. Anden aktiv malignitet. Patienter med en anamnese med kræft, for hvilken behandlingen er fuldstændig og uden tegn på ondartet sygdom, kan i øjeblikket ikke optages, hvis deres kemoterapi blev afsluttet mindre end 6 måneder før og/eller har modtaget en knoglemarvstransplantation mindre end 2 år før den første dag af studiebehandling.
3. Større operation (undtagen diagnostiske procedurer som f.eks. mediastinoskopi eller VATS-biopsi) inden for de foregående 4 uger.
4. Kendt overfølsomhed over for T-DM1 eller osimertinib (eller lægemidler med en lignende kemisk struktur eller klasse) eller eventuelle hjælpestoffer af disse midler.
5. Tidligere behandling med et HER2 monoklonalt antistof.

6. Klinisk signifikant hjertesygdom eller:

   • Patienter med LVEF før behandling < 55 %.
   • Tidligere historie med kongestivt hjertesvigt; LVEF fald til <50% ved tidligere behandling med HER2-midler
   • Tilstande, der forringer LV-funktionen, f.eks. ukontrolleret hypertension
   • MI/ustabil angina inden for 6 måneder eller alvorlig hjertearytmi

7. Et af følgende hjertekriterier:

   • Gennemsnitlig hvilekorrigeret QT-interval (QTc) > 470 msek opnået fra 3 elektrokardiogrammer (EKG'er), ved brug af screeningsklinikkens EKG-maskine afledt QTc-værdi
   • Eventuelle klinisk vigtige abnormiteter i rytme, overledning eller morfologi af hvile-EKG, f.eks. komplet venstre grenblok, tredje grads hjerteblok og anden grads hjerteblok.
   • Enhver faktor, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risiko for arytmiske hændelser, såsom hjertesvigt, hypokaliæmi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år hos førstegradsslægtninge eller anden kendt samtidig medicin for at forlænge QT-intervallet.

8. Utilstrækkelig knoglemarvsreserve eller organfunktion, som vist ved en af ​​følgende laboratorieværdier:

   • Hæmatologi: hæmoglobin <5,6 mmol/L, absolut neutrofiltal <1,5 x 10^9/L, blodpladetal <100 x 10^9/L.
   • Biokemi: alaninaminotransferase, aspartataminotransferase og bilirubin ≤ 2,5 x ULN, undtagen i tilfælde af levermetastaser, hvor disse værdier skal være ≤ 5x ULN.
   • Nyrefunktion: serumkreatinin >1,5 x ULN samtidig med kreatininclearance <50 ml/min (målt eller beregnet ved Cockroft og Gault-ligning).
9. Patienter med symptomatiske metastaser i centralnervesystemet, som er neurologisk ustabile. Ustabile hjernemetastaser undtagen for dem, der har afsluttet definitiv terapi og har haft en stabil neurologisk status i 2 uger efter afslutning af definitiv terapi. Patienter kan tage kortikosteroider for at kontrollere hjernemetastaser, hvis de har været på en stabil dosis i 2 uger før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen og er klinisk asymptomatiske.
10. Refraktær kvalme og opkastning, kroniske gastrointestinale sygdomme, manglende evne til at sluge osimertinib eller tidligere betydelig tarmresektion, der ville udelukke tilstrækkelig resorption af osimertinib.
11. Mænd og kvinder med reproduktionspotentiale, som ikke bruger en effektiv præventionsmetode, og kvinder, der er gravide eller ammer eller har en positiv (serum) graviditetstest før studiestart.
12. Efterforskerens vurdering af, at patienten ikke bør deltage i undersøgelsen, hvis det er usandsynligt, at patienten overholder undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav.
13. Behandling med et forsøgslægemiddel inden for fem halveringstider af forbindelsen eller 3 måneder, alt efter hvad der er størst
14. Modtager i øjeblikket (eller ude af stand til at stoppe brugen før modtagelse af den første dosis af undersøgelsesbehandling) medicin eller naturlægemidler, der vides at være potente inducere af CYP3A4 (mindst 3 uger før) (tillæg C). Alle patienter skal forsøge at undgå samtidig brug af medicin, naturlægemidler og/eller indtagelse af fødevarer med kendte inducerende virkninger på CYP3A4.
15. Eventuelle uafklarede toksiciteter fra tidligere behandling større end CTCAE grad 1 på tidspunktet for start af undersøgelsesbehandling, med undtagelse af alopeci og grad 2, tidligere platinterapi-relateret neuropati.
16. Ethvert tegn på alvorlige eller ukontrollerede systemiske sygdomme, herunder ukontrolleret hypertension og aktive blødningsdiateser, som efter investigators mening gør det uønsket for patienten at deltage i forsøget, eller som ville bringe overholdelse af protokollen i fare, eller aktiv infektion inklusive hepatitis B, hepatitis C og human immundefektvirus (HIV). Screening for kroniske lidelser er ikke påkrævet.
17. Tidligere sygehistorie med interstitiel lungesygdom, lægemiddelinduceret interstitiel lungesygdom, strålingspneumonitis, som krævede steroidbehandling eller ethvert bevis på klinisk aktiv interstitiel lungesygdom.