T-DM1 和 Osimertinib 联合治疗靶向 EGFR 突变阳性 NSCLC 中的 HER2 旁路通路抗性 (TRAEMOS)

纳入标准：

1. 经组织学或细胞学证实的 IV 期非鳞状非小细胞肺癌，其特征是激活 EGFR 突变。
2. 根据 RECIST 1.1 对第一代（吉非替尼、厄洛替尼）、第二代（阿法替尼）或第三代（奥希替尼）EGFR TKI 进行疾病进展且仍在接受药物治疗。

3. 在对第一代、第二代或第三代 TKI 治疗产生耐药性后必须进行重新活检，并且必须：

   1. 在使用第一代或第二代 EGFR TKI 治疗的情况下，T790M 呈阴性。 在第三代 EGFR TKI 进展后，患者可能对 T790M 呈阳性或阴性。
   2. 必须检测到 HER2 过表达阳性（阳性膜免疫组织化学染色 IHC ≥ 2+（在 0-3 的范围内）≥10% 的细胞）。

4. 根据 RECIST 1.1 标准，必须至少有一个可测量的疾病部位。

   患者需要 至少有一处病灶，既往未受过照射，可在基线时通过计算机断层扫描 (CT) 或磁共振成像准确测量为最长直径≥ 10 mm（淋巴结除外，其短轴必须≥ 15 mm）（ MRI），适用于精确的重复测量。

5. 没有症状性脑转移。 所有患者都将在基线时接受脑部 MRI 扫描。
6. 患者必须愿意并能够在研究期间遵守方案，包括接受治疗和安排的访问和检查。
7. 世界卫生组织 (WHO) 绩效状态 0-2。
8. 患者的预期寿命必须≥12 周。
9. 能够在患者筛选前给予书面知情同意。
10. 患者必须年满 18 岁。
11. 有生育潜力的男性和女性应愿意在研究期间和研究药物停药后三个月内采取充分的避孕措施

排除标准：

1. 不受控制的传染病。
2. 其他活动性恶性肿瘤。 有癌症病史且治疗已经完成且目前没有恶性疾病证据的患者，如果他们的化疗在不到 6 个月前完成和/或在化疗第一天前不到 2 年接受了骨髓移植，则不能入组研究治疗。
3. 大手术（不包括诊断程序，例如 纵隔镜检查或 VATS 活检）在过去 4 周内。
4. 已知对 T-DM1 或奥希替尼（或具有相似化学结构或类别的药物）或这些药物的任何赋形剂过敏。
5. 既往接受过 HER2 单克隆抗体治疗。

6. 有临床意义的心脏病或：

   • 治疗前 LVEF < 55% 的患者。
   • 既往充血性心力衰竭病史；先前使用 HER2 药物治疗后 LVEF 下降至 <50%
   • 损害 LV 功能的情况，例如 不受控制的高血压
   • 6个月内心梗/不稳定型心绞痛或严重心律失常

7. 任何以下心脏标准：

   • 平均静息校正 QT 间期 (QTc) > 470 毫秒从 3 次心电图 (ECG) 中获得，使用筛查诊所心电图机器得出的 QTc 值
   • 静息心电图节律、传导或形态的任何临床重要异常，例如 完全性左束支传导阻滞、Ⅲ度心脏传导阻滞和Ⅱ度心脏传导阻滞。
   • 任何增加 QTc 延长风险或心律失常事件风险的因素，例如心力衰竭、低钾血症、先天性长 QT 综合征、长 QT 综合征家族史或一级亲属 40 岁以下不明原因猝死或任何已知的伴随药物延长 QT 间期。

8. 骨髓储备或器官功能不足，如以下任何实验室值所示：

   • 血液学：血红蛋白<5.6 mmol/L，中性粒细胞绝对计数<1.5 x 10^9/L，血小板计数<100 x 10^9/L。
   • 生物化学：谷丙转氨酶、天冬氨酸转氨酶和胆红素≤ 2.5 x ULN，但在肝转移的情况下这些值必须≤ 5x ULN。
   • 肾功能：血清肌酐 >1.5 x ULN 同时肌酐清除率 <50 毫升/分钟（通过 Cockroft 和 Gault 方程测量或计算）。
9. 有症状的中枢神经系统转移且神经功能不稳定的患者。 不稳定的脑转移，除了那些已经完成确定性治疗并且在完成确定性治疗后 2 周内神经状态稳定的患者。 如果患者在研究治疗开始前已服用稳定剂量 2 周并且没有临床症状，则他们可能正在服用皮质类固醇以控制脑转移。
10. 难治性恶心和呕吐、慢性胃肠道疾病、无法吞咽奥希替尼或既往进行过显着的肠切除术会妨碍奥希替尼的充分再吸收。
11. 未使用有效节育方法的具有生育潜力的男性和女性，以及怀孕或哺乳或在进入研究前（血清）妊娠试验呈阳性的女性。
12. 如果患者不太可能遵守研究程序、限制和要求，则研究者判断患者不应参加研究。
13. 在化合物的五个半衰期或 3 个月内用研究药物治疗，以较长者为准
14. 目前正在接受（或在接受研究治疗的第一剂之前无法停止使用）已知可有效诱导 CYP3A4 的药物或草药补充剂（至少 3 周前）（附录 C）。 所有患者必须尽量避免同时使用任何药物、草药补充剂和/或摄入已知对 CYP3A4 有诱导作用的食物。
15. 在开始研究治疗时，先前治疗的任何未解决的毒性大于 CTCAE 1 级，脱发和 2 级先前铂类治疗相关神经病变除外。
16. 严重或不受控制的全身性疾病的任何证据，包括不受控制的高血压和活动性出血素质，在研究者看来，这使得患者不希望参加试验或会危及对方案的依从性，或活动性感染，包括乙型肝炎、肝炎C和人类免疫缺陷病毒（HIV）。 不需要筛查慢性病。
17. 间质性肺病、药物引起的间质性肺病、需要类固醇治疗的放射性肺炎的既往病史或临床活动性间质性肺病的任何证据。