Monikeskustutkimus avapritinibin tehosta ja turvallisuudesta metastasoituneiden tai leikkaamattomien maha-suolikanavan stroomakasvainten osalta

JOHDANTO JA PERUSTELUT Ruoansulatuskanavan stroomakasvaimien (GIST) uskotaan kehittyvän Cajalin interstitiaalisista soluista tai niiden kantasoluprekursoreista. Ne ovat yleisimpiä maha-suolikanavassa (GI) esiintyviä mesenkymaalisia kasvaimia. GIST:n vuosittainen ilmaantuvuus on noin 1/100 000 - 2/100 000 maailmanlaajuisesti. Biologinen käyttäytyminen voi vaihdella hyvänlaatuisesta pahanlaatuiseen, ja immunohistokemiallinen värjäys on yleensä positiivinen CD 117:lle ja DOG-1:lle, mikä osoittaa Cajal-solujen erilaistumista. 85 prosenttia GIST:istä johtuu aktivoiduista mutaatioista reseptorityrosiinikinaasi KIT:ssä tai verihiutaleperäisen kasvutekijäreseptorin alfa (PDGFRA) geenissä. Kohdennettu KIT- ja PDGFRA-hoito muuttaa metastaattisia tai ei-leikkauksellisia GIST:itä ilman tehokasta lääkehoitoa, mikä mahdollistaa kasvaimen hallinnan ja pidentää merkittävästi potilaan eloonjäämistä. Imatinibin, ensilinjan lääkkeen, on osoitettu pitävän hallinnassa 80 %:lla potilaista, kun taas 50 %:lla potilaista kasvain etenee 24 kuukauden hoidon jälkeen, ja arvioitu kymmenen vuoden etenemisvapaa eloonjäämisaste (PFS) on noin 9 %. Merkittävin syy etenemiseen olivat sekundaariset mutaatiot ATP:tä sitovassa domeenissa tai KIT:n aktivaatiorenkaassa, mikä johtaa resistenssiin imatinibille. Sunitinibi, toisen linjan hoidon standardi, ja regorafenibi, kolmannen linjan hoidon standardi, estävät joitakin sekundaarisista mutaatioista, ja sunitinibin PFS:n mediaani on noin 5,6 kuukautta ja regorafenibillä 4,8 kuukautta. Kuitenkin imatinibi ja muut kohdennetut lääkkeet, jotka on hyväksytty GIST:ien hoitoon, ovat luonnollisesti resistenttejä PDGFRA:n aktivoidulle rengaseksoni 18 D842V -mutaatiolle, joka muodostaa 5–6 % [10 % GIST:n primaarisista mutaatioista. Avapritinibi hyväksyttiin markkinointiin tammikuussa 2020 PDGFRA D842V -mutantti-GIST:iden hoitoon, joten tämän tyyppiset GIST:t ovat lääketieteellisesti hyväksyttäviä.

Avapritinibi on tyypin I tyrosiinikinaasin estäjä (TKI), jolla on merkittäviä estäviä vaikutuksia KIT:hen tai PDGFRA:han aktivoiduissa konfiguraatioissa, kuten mutaatioissa KIT- tai PDGFRA-aktivoidussa silmukassa. Prekliinisissä tutkimuksissa on havaittu KIT:n tai PDGFRA:n laajakirjoista estoa, mukaan lukien mutaatiot KIT:n eksoneissa 11, 17, 18 ja mutaatiot PDGFRA:n eksonissa 18, 24 tunnin pitoisuudesta riippuvainen estävä vaikutus. Heikko affiniteetti villityypin KIT:lle ja PDGFRA:lle, PDGFRB:lle, CSF1R:lle ja FLT3:lle. Vaiheen 1 kliinisessä tutkimuksessa potilailla, joilla oli metastaattisia tai ei-leikkauskelpoisia PDGFRA D842V -mutatoituneita GIST-tautia, avapritinibin objektiivinen vasteprosentti (ORR) oli 91 % ja täydellinen vasteprosentti 13 %, tehon keston mediaani (DOR) oli 27,6 m (95 % CI 17,6-N %) ja PFS:n mediaani 34 m (95 % CI 22,9-N %) arviolta 61 % 36 kuukauden kohdalla. Päivittäinen 30–600 mg avapritinibi osoitti kasvainten vastaista alkuvaikutusta, mutta vaikutusaika suurella annoksella oli merkittävästi lyhyempi kuin pienellä annoksella. Sekä Yhdysvallat että Euroopan lääkevirasto (FDA ja EMA) ovat hyväksyneet avapritinibin käytön GIST:issä, joissa on PDGFRA-eksoni 18 -mutaatioita, koska sillä on merkittävä terapeuttinen vaikutus PDGFRA D842V -mutaatioihin. Potilailla, joilla oli KIT- tai ei-D842V-PDGFRA-mutaatioita, joita hoidettiin useammalla kuin kolmella linjalla, atorvastatiinin ORR-arvot olivat 17 %, kaikki olivat osittaisia ​​vasteita (PR:t), mediaani DOR:t olivat 10,2 m (95 % CI 7, % -10,2). kliininen hyötysuhde (CBR) oli 38 %, PFS:n mediaani oli 3,7 m (95 % CI 2 % -4,6), mediaani OS:t olivat 11,6 m (95 % CI 9, % -12,6), eikä eroa ollut tehokkuus 300 mg ja 400 mg vuorokausiannosryhmien välillä. Yllä olevat tutkimukset osoittivat, että avapritinibi oli tehokas PDGFRA D842V-mutantti-GIST:iden hoidossa, ja jotkut potilaat, joilla oli KIT- tai ei-D842V-PDGFRA-mutaatioita, pystyivät saamaan kasvaimen hallintaan Avapritinibihoidolla, mikä vaikutti annoksella kasvainten vastaiseen tehoon. , mutta ei merkittävää eroa suuren annoksen 300 mg tai 400 mg tehossa.

Mitä tulee avapritinibin turvallisuuteen, potilaat, joiden yli 99 % ilmoittivat vähintään yhdestä haittatapahtumasta (haittatapahtumat, AE), yleisiä haittavaikutuksia, mukaan lukien pahoinvointi (59 %), väsymys (50 %), periorbitaalinen turvotus (42 %), anemia (39 %), ripuli (36 %) ja oksentelu (33 %). Asteen ≥3 haittatapahtumien ilmaantuvuus oli 72 % ja suurempi 400 mg:n annosryhmässä kuin 300 mg:n annosryhmässä, vastaavasti 84 % ja 73 %. Yleisiä haittavaikutuksia olivat anemia (30 %), väsymys (8 %), vatsakipu (6 %) ja hypofosfatemia (6 %). AE-tapahtumien ilmaantuvuus ja vakavuus iäkkäillä potilailla (≥65 v) oli hieman suurempi kuin nuoremmilla potilailla. Avapritinibin lopettamiseen johtaneiden hoitoon liittyvien haittatapahtumien ilmaantuvuus oli 11,2 %, yleisimpiä olivat kognitiiviset vaikutukset (4,1 %), kallonsisäinen verenvuoto (1,2 %), väsymys (< 1 %) ja oksentelu (< 1 %). jotka olivat korkeampia 400 mg:n ryhmässä kuin 300 mg:n ryhmässä. Avapritinibin alenemisen ilmaantuvuus oli (32 %), ja haittavaikutusten ilmaantuvuus kunkin asteen ja asteen ≥ 3 kohdalla oli merkittävästi pienempi titrauksen jälkeen kuin ennen titrausta.

Avapritinibillä tehdyt prekliiniset tutkimukset viittaavat siihen, että lääke voi läpäistä veri-aivoesteen aivojen ja plasman välisellä pitoisuussuhteella 0,7-1,0 3, mikä johtaa suonipunoksen turvotukseen koirilla ja kallonsisäiseen verenvuotoon suurilla annoksilla. Siksi keskushermoston haittavaikutukset, mukaan lukien kognitiiviset vaikutukset ja kallonsisäinen verenvuoto [14], ovat erityisen kiinnostavia kliinisissä tutkimuksissa. Avapritinibin (Navigator) faasin I/II kliinisessä tutkimuksessa kognitiivisten vaikutusten ilmaantuvuus avapritinibia saaneilla potilailla oli 42 % (104/250) ja 40 % 300 mg:n ryhmässä, mikä oli pienempi kuin 400 mg:n annoksella. ryhmä (50 %). Muistin heikkeneminen oli yleisin kognitiivisten vaikutusten ilmentymä, jonka ilmaantuvuus oli 27 % 300 mg:n ryhmässä ja 40 % 400 mg:n ryhmässä, ja ilmaantuvuus oli suurempi iäkkäillä potilailla (ikä ≥65 vuotta). Kognitiiviset vaikutukset olivat enimmäkseen asteita 1–2 avapritinibi 300 mg -ryhmässä ja 7,5 % avapritinibi 300 mg -ryhmässä. Kognitiiviset vaikutukset paranivat useimmilla potilailla, kun hoito lopetettiin tai annosta muutettiin, säädetyn annoksen mediaani oli 233 mg. Kallonsisäisen verenvuodon ilmaantuvuus oli 2,4 % Avapritinibin 300 mg:n annosryhmässä, yksi tapaus asteen 1 subduraalista hematoomaa, kolme asteen 1, 2 ja 4 kallonsisäistä verenvuotoa ja yksi tapaus asteen 3 kallonsisäistä verenvuotoa. Kallonsisäinen verenvuoto parani hoidon lopettamisella tai annosta säätämällä, eikä yksikään potilas kuollut kallonsisäiseen verenvuotoon. Mediaani PFS:t olivat 11,4 m (95 % CI 8, % -20,3) potilailla, joiden annos oli pienennetty ja 7,2 m (95 % CI 5,% -24,0) potilailla, joilla ei ollut annosta sovitettu. hoitoon ja D842V-mutaatioihin. Nämä tutkimukset osoittavat, että Avapritinibin yleinen turvallisuus on riittävä, mutta erityistä huomiota on kiinnitettävä keskushermoston haittavaikutuksiin, mukaan lukien kognitiiviset poikkeavuudet ja aivoverenvuoto, joilla on annosvaikutus. Avapritinibin suuren annoksen kognitiivisten poikkeavuuksien ilmaantuvuus on suurempi. Avapritinibi-annoksen suuren annoksen kognitiivisten poikkeavuuksien ilmaantuvuus on suurempi annoksen pienentämisen jälkeen, olipa kyseessä sitten D842V-mutaatio tai ei-D842V-mutaatio, annoksen säätäminen ei vaikuta eloonjäämiseen, ja PFS:t ovat pidempiä potilailla, joilla on asianmukaisesti pienennetty annos.

Avapritinibi on pienimolekyylinen oraalinen TKI, jonka Cmax- ja AUC-arvot suurenevat annoksesta suhteessa 30–400 mg:n qd-välillä ja keskimääräinen kumulaationopeus on 2, -8,9 2 toistuvan annostelun jälkeen. Proteiineihin sitoutuminen oli 98,8 %, metaboloituu pääasiassa CYP3A:lla in vivo, 70 % erittyi ulosteeseen, päämetaboliitiksi, ja plasman eliminaation puoliintumisaika oli 32-57 tuntia. Farmakokineettiset yksilöiden väliset erot olivat suuria, ja in vivo -altistus vaihteli jopa 8-10-kertaisesti 300 mg qd -annosryhmässä. Noin 50 %:lla tai useammalla potilaista, jotka aloittivat annoksen 300 mg qd, oli suuri lääkealtistus, ja kognitiivisten poikkeavuuksien ilmaantuvuus liittyi kumulatiiviseen avapritinibialtistukseen, toisin sanoen farmakokineettiset erot olivat suuria, ja niillä oli taipumus lisätä asteen ilmaantuvuutta. III tai IV haittavaikutukset potilaiden avapritinibipitoisuuksien noustessa in vivo. Atorvastatiinin hyötypopulaatioissa ei kuitenkaan ole alhaisimpia tehokkaita altistuksia ja korkeimpia toksisia altistuksia, jotka johtavat keskushermoston haittavaikutuksiin, kun hoidetaan PDGFRA D842V -mutaatioita ja PDGFRA-mutaatioita KIT:n tai ei-D842V:n kanssa.

Siksi on tarpeen suorittaa monikeskustutkimus Avapritinibin farmakokinetiikasta, tehosta ja turvallisuudesta potilailla, joilla on metastaattinen tai ei-leikkattava GIST, avapritinibin farmakokinetiikkaan vaikuttavien tekijöiden tutkimiseksi ja avapritinibin hoitoikkunan tunnistamiseksi. annosta voidaan säätää avapritinibille altistumisen mukaan in vivo, jotta voidaan vähentää haittavaikutusten riskiä tai vakavuutta, parantaa hoidon tehoa ja antaa yksilöllistä antoa.