Multicentrická studie účinnosti a bezpečnosti avapritinibu u metastatických nebo neresekovatelných gastrointestinálních stromálních nádorů

ÚVOD A ODŮVODNĚNÍ Gastrointestinální stromální tumory (GIST) se pravděpodobně vyvíjejí z intersticiálních buněk Cajal nebo jejich prekurzorů kmenových buněk. Jedná se o nejčastější mezenchymální nádory vyskytující se v gastrointestinálním (GI) traktu. Roční výskyt GIST je celosvětově asi 1/100 000 ~ 2/100 000. Biologické chování se může pohybovat od benigního až po maligní a imunohistochemické barvení je obvykle pozitivní na CD 117 a DOG-1, což ukazuje na diferenciaci Cajalových buněk. 85 procent GIST je způsobeno aktivačními mutacemi v genu receptoru tyrosinkinázy KIT nebo destičkového receptoru alfa faktoru (PDGFRA). Cílená léčba KIT a PDGFRA mění metastatické nebo neresekovatelné GIST bez účinné medikamentózní terapie, umožňuje kontrolu nádoru a významně prodlužuje přežití pacientů. Bylo prokázáno, že imatinib, lék první volby, má kontrolu u 80 % pacientů, zatímco u 50 % pacientů se rozvine progrese nádoru po 24 měsících léčby, s odhadovanou mírou desetiletého přežití bez progrese (PFS) přibližně 9 %. Nejvýznamnější příčinou progrese byly sekundární mutace ve vazebné doméně ATP nebo aktivační kruh KIT vede k rezistenci na imatinib. Sunitinib, standard péče druhé linie, a regorafenib, standard péče třetí linie, inhibují některé sekundární mutace s mediánem PFS asi 5,6 měsíce u sunitinibu a 4,8 měsíce u regorafenibu. Imatinib a další cílená léčiva, která byla schválena pro léčbu GIST, jsou však přirozeně rezistentní vůči mutaci aktivovaného kruhového exonu 18 D842V PDGFRA, která představuje 5 %–6 %[10 % primárních mutací u GIST. Avapritinib byl schválen k uvedení na trh v lednu 2020 pro léčbu GIST mutantů PDGFRA D842V, díky čemuž je tento typ GIST lékařsky přijatelný.

Avapritinib je inhibitor tyrozinkinázy typu I (TKI), který má významné inhibiční účinky na KIT nebo PDGFRA v aktivovaných konfiguracích, jako jsou mutace v KIT nebo PDGFRA aktivované smyčce. Preklinické studie zjistily širokospektrální inhibici KIT nebo PDGFRA, včetně mutací v exonech 11, 17, 18 KIT a mutací v exonu 18 PDGFRA, s 24hodinovým inhibičním účinkem závislým na koncentraci. Slabá afinita pro divoký typ KIT a PDGFRA, PDGFRB, CSF1R a FLT3. V klinické studii fáze 1 u pacientů s metastatickými nebo neresekovatelnými PDGFRA D842V-mutovanými GIST byla míra objektivní odpovědi (ORR) pro avapritinib 91 %, s mírou kompletní odpovědi 13 %, střední doba trvání účinnosti (DOR) 27,6 m (95% CI 17,6-N%) a medián PFS 34 m (95% CI 22,9-N%) odhadovaný na 61 % po 36 měsících. Denní dávka 30-600 mg avapritinibu prokázala počáteční protinádorový účinek, ale doba do účinku při vysoké dávce byla významně kratší než při nízké dávce. Americká i Evropská léková agentura (FDA a EMA) schválily použití avapritinibu u GIST s mutacemi exonu 18 PDGFRA kvůli jeho významnému terapeutickému účinku na mutace PDGFRA D842V. U pacientů s mutacemi KIT nebo non-D842V PDGFRA léčenými více než třemi liniemi byly ORR atorvastatinu 17 %, všechny byly částečné odpovědi (PR), medián DOR byl 10,2 m (95% CI 7,% -10,2), míra klinického přínosu (CBR) byla 38 %, medián PFS byl 3,7 m (95% CI 2,% -4,6), medián OS byl 11,6 m (95% CI 9,% -12,6) a nebyl žádný rozdíl v účinnost mezi skupinami s denní dávkou 300 mg a 400 mg. Výše uvedené studie ukázaly, že avapritinib byl účinný při léčbě PDGFRA D842V mutantních GIST a někteří pacienti s mutacemi KIT nebo non-D842V PDGFRA byli schopni získat kontrolu nádoru léčbou avapritinibem, s efektem dávky na protinádorovou účinnost , ale žádný významný rozdíl v účinnosti vysoké dávky 300 mg nebo 400 mg.

Pokud jde o bezpečnost avapritinibu, pacienti s >99 % hlásili alespoň jednu nežádoucí příhodu (Nežádoucí příhody, AE), s běžnými AE včetně nauzey (59 %), únavy (50 %), periorbitálního edému (42 %), anémie (39 %), průjem (36 %) a zvracení (33 %). Incidence AE stupně ≥3 byla 72 % a vyšší ve skupině s dávkou 400 mg než ve skupině s dávkou 300 mg, 84 % a 73 %, v tomto pořadí. Mezi běžné nežádoucí účinky patřily anémie (30 %), únava (8 %), bolesti břicha (6 %) a hypofosfatemie (6 %). Incidence a závažnost AE u starších pacientů (≥65 let) byla mírně vyšší než u mladších pacientů. Výskyt nežádoucích účinků souvisejících s léčbou, které vedly k přerušení léčby avapritinibem, byl 11,2 %, nejčastější byly kognitivní účinky (4,1 %), intrakraniální krvácení (1,2 %), únava (<1 %) a zvracení (<1 %), které byly vyšší ve skupině 400 mg než ve skupině 300 mg. Incidence downtitrace avapritinibu byla (32 %) a incidence AE každého stupně a stupně ≥3 byla významně nižší po downtitraci než před downtitrací.

Předklinické studie s avapritinibem naznačují, že léčivo může pronikat hematoencefalickou bariérou s poměrem koncentrací v mozku a plazmě 0,7 -1,0 3, což ve vysokých dávkách vede k edému choroidálního plexu u psů a intrakraniálnímu krvácení. Proto jsou nežádoucí účinky centrálního nervového systému, včetně kognitivních účinků a intrakraniálního krvácení [14], zvláště zajímavé v klinických studiích. V klinické studii fáze I/II s avapritinibem (Navigator) byla incidence kognitivních účinků u pacientů užívajících avapritinib 42 % (104/250) a 40 % ve skupině s 300 mg, což bylo méně než u pacientů s dávkou 400 mg skupina (50 %). Porucha paměti byla nejčastějším projevem kognitivních účinků s incidencí 27 % ve skupině 300 mg a 40 % ve skupině 400 mg, s vyšší incidencí u starších pacientů (věk ≥ 65 let). Kognitivní účinky byly většinou stupně 1-2 ve skupině avapritinibu 300 mg a 7,5 % ve skupině avapritinibu 300 mg. Kognitivní účinky byly u většiny pacientů zlepšeny vysazením nebo úpravou dávky s mediánem upravené dávky 233 mg. Incidence intrakraniálního krvácení byla 2,4 % ve skupině s dávkou 300 mg avapritinibu, jeden případ subdurálního hematomu 1. stupně, tři případy intrakraniálního krvácení 1., 2. a 4. stupně a jeden případ intrakraniálního krvácení 3. stupně. Intrakraniální krvácení se zlepšilo vysazením nebo úpravou dávky a žádný pacient nezemřel na intrakraniální krvácení. Medián PFS byl 11,4 m (95 %CI 8,% -20,3) u pacientů se sníženou dávkou a 7,2 m (95 %CI 5,% -24,0) u pacientů bez úpravy dávky, s podobnými trendy pro obě linie non-D842V 4+ terapie a mutace D842V. Tyto studie naznačují, že celková bezpečnost avapritinibu je přiměřená, ale zvláštní pozornost je třeba věnovat nežádoucím účinkům centrálního nervového systému, včetně kognitivních abnormalit a mozkového krvácení, které mají dávkový účinek, výskyt kognitivních abnormalit avapritinibu při vysokých dávkách je vyšší Výskyt vysokých dávek kognitivních abnormalit avapritinibu je vyšší po snížení dávky, ať už jde o mutace D842V nebo jiné mutace D842V, úprava dávky neovlivňuje přežití a PFS jsou delší u pacientů s přiměřeně sníženou dávkou.

Avapritinib je perorální TKI s malou molekulou se zvýšením Cmax a AUC úměrným dávce v rozmezí 30-400 mg qd s průměrnou rychlostí akumulace 2,-8,9 2 po opakovaném dávkování. Vazba na proteiny byla 98,8 %, převážně metabolizována CYP3A in vivo, 70 % vyloučeno stolicí, hlavním metabolitem, a poločas eliminace z plazmy byl 32-57 hodin. Farmakokinetické interindividuální rozdíly byly velké, přičemž expozice in vivo se ve skupině s dávkou 300 mg qd lišila až 8-10krát. Přibližně 50 % nebo více pacientů, kteří začali s dávkou 300 mg jednou denně, mělo vysokou expozici léku a výskyt kognitivních abnormalit byl spojen s kumulativní expozicí avapritinibu, tj. existovaly velké individuální farmakokinetické rozdíly s tendencí zvyšovat výskyt stupně III nebo IV AE, protože se u pacientů in vivo koncentrace avapritinibu zvýšily. Neexistují však žádné nejnižší účinné expozice a nejvyšší toxické expozice vedoucí k centrálním nervovým nežádoucím účinkům v populacích s přínosem atorvastatinu pro léčbu mutací PDGFRA D842V a mutací PDGFRA pomocí KIT nebo non-D842V.

Proto je nezbytné provést multicentrickou observační studii farmakokinetiky, účinnosti a bezpečnosti avapritinibu u pacientů s metastatickým nebo neresekovatelným GIST, prozkoumat faktory ovlivňující farmakokinetiku avapritinibu, určit léčebné okno avapritinibu, aby dávku lze upravit podle expozice avapritinibu in vivo, aby se snížilo riziko nebo závažnost AE, aby se zlepšil účinek léčby a aby se provedlo individuální podávání.