En multicenterundersøgelse af avapritinibs effektivitet og sikkerhed af metastatiske eller ikke-operable gastrointestinale stromale tumorer

INTRODUKTION OG RATIONALE Gastrointestinale stromale tumorer (GIST) menes at udvikle sig fra Cajals interstitielle celler eller deres stamcelleprækursorer. De er de mest almindelige mesenkymale tumorer, der forekommer i mave-tarmkanalen (GI). Den årlige forekomst af GIST er omkring 1/100.000 ~ 2/100.000 globalt. Biologisk adfærd kan variere fra benign til ondartet, og immunhistokemisk farvning er normalt positiv for CD'er 117 og DOG-1, hvilket viser Cajal-celledifferentiering. 85 procent af GIST'er er forårsaget af aktiverende mutationer i receptortyrosinkinase KIT eller blodplade-afledt vækstfaktorreceptor alfa (PDGFRA) genet. Målrettet terapi for KIT og PDGFRA ændrer metastatiske eller ikke-operable GIST'er uden effektiv lægemiddelbehandling, hvilket tillader tumorkontrol og forlænger patientens overlevelse betydeligt. Imatinib, et førstelinjelægemiddel, har vist sig at kontrollere hos 80 % af patienterne, hvorimod 50 % af patienterne udvikler tumorprogression efter fireogtyve måneders behandling, med en estimeret ti-års progressionsfri overlevelse (PFS) rate på cirka 9 %. Den vigtigste årsag til progression var sekundære mutationer i ATP-bindingsdomænet eller aktiveringsringen af ​​KIT resulterer i resistens over for imatinib. Sunitinib, andenlinjes standardbehandling, og regorafenib, tredjelinjestandardbehandling, hæmmer nogle af de sekundære mutationer, med mediane PFS'er på omkring 5,6 måneder for sunitinib og 4,8 måneder for regorafenib. Imidlertid er imatinib og andre målrettede lægemidler, der er blevet godkendt til behandling af GIST'er, naturligt resistente over for den aktiverede ring exon 18 D842V-mutation af PDGFRA, som tegner sig for 5 %-6 %[10 % af de primære mutationer i GIST'er. Avapritinib blev godkendt til markedsføring i januar 2020 til behandling af PDGFRA D842V mutante GIST'er, hvilket gør denne type GIST'er medicinsk acceptable.

Avapritinib er en type I tyrosinkinasehæmmer (TKI), som har signifikant hæmmende virkning på KIT eller PDGFRA i aktiverede konfigurationer, såsom mutationer i det KIT- eller PDGFRA-aktiverede loop. Prækliniske undersøgelser har fundet bredspektret hæmning af KIT eller PDGFRA, inklusive mutationer i exon 11,17,18 af KIT og mutationer i exon 18 af PDGFRA, med en 24 timers koncentrationsafhængig hæmmende effekt. Svag affinitet for vildtype KIT og PDGFRA, PDGFRB, CSF1R og FLT3. I det kliniske fase 1-studie med patienter med metastatiske eller ikke-operable PDGFRA D842V-muterede GIST'er, var den objektive responsrate (ORR) for avapritinib 91 %, med en fuldstændig responsrate på 13 %, en median varighed af effekt (DOR) på 27,6 m (95% CI 17,6-N%) og en median PFS på 34 m (95% CI 22,9-N%) estimeret til at være 61% efter 36 måneder. De daglige 30-600 mg Avapritinib viste en initial antitumoreffekt, men tiden til effekt ved den høje dosis var signifikant kortere end ved den lave dosis. Både USA og det europæiske lægemiddelagentur (FDA og EMA) har godkendt brugen af ​​Avapritinib i GIST'er med PDGFRA exon 18-mutationer på grund af dets betydelige terapeutiske effekt på PDGFRA D842V-mutationer. Hos patienter med KIT- eller ikke-D842V PDGFRA-mutationer behandlet mere end tre linjer, var ORR'erne for atorvastatin 17%, alle var partielle responser (PR'er), median DOR'er var 10,2 m (95% CI 7,% -10,2), klinisk fordelsrate (CBR'er) var 38%, median PFS'er var 3,7 m (95% CI 2,% -4,6), median OS'er var 11,6 m (95% CI 9,% -12,6), og der var ingen forskel i effekt mellem 300 mg og 400 mg daglige dosisgrupper. Ovenstående undersøgelser viste, at Avapritinib var effektivt til behandling af PDGFRA D842V mutante GIST'er, og nogle patienter med KIT eller ikke-D842V PDGFRA mutationer var i stand til at opnå tumorkontrol fra behandlingen af ​​Avapritinib med en dosiseffekt på antitumoreffektiviteten , men ingen signifikant forskel i den høje dosis 300 mg eller 400 mg effektivitet.

Med hensyn til sikkerheden ved avapritinib rapporterede patienter med >99 % mindst én bivirkning (bivirkninger, AE'er), med almindelige AE'er, herunder kvalme (59 %), træthed (50 %), periorbitalt ødem (42 %), anæmi (39 %), diarré (36 %) og opkastning (33 %). Incidensen af ​​grad ≥3 AE'er var 72 % og højere i 400 mg-dosisgruppen end i 300 mg-dosisgruppen, henholdsvis 84 % og 73 %. Almindelige bivirkninger omfattede anæmi (30 %), træthed (8 %), mavesmerter (6 %) og hypofosfatæmi (6 %). Hyppigheden og sværhedsgraden af ​​bivirkninger hos ældre patienter (≥65 år) var lidt højere end hos yngre patienter. Hyppigheden af ​​behandlingsrelaterede bivirkninger, der førte til seponering af Avapritinib, var 11,2 %, de mest almindelige var kognitive effekter (4,1 %), intrakraniel blødning (1,2 %), træthed (<1 %) og opkastning (<1 %), som var højere i 400 mg-gruppen end i 300 mg-gruppen. Incidensen af ​​nedtitrering af Avapritinib var (32 %), og forekomsten af ​​bivirkninger af hver grad og grad ≥3 var signifikant lavere efter nedtitrering end før nedtitrering.

Prækliniske undersøgelser med avapritinib tyder på, at lægemidlet kan trænge ind i blod-hjerne-barrieren med et hjerne-til-plasma-koncentrationsforhold på 0,7 -1,0 3, hvilket fører til ødem i plexus choroidea hos hunde og intrakraniel blødning ved høje doser. Derfor er AE'er i centralnervesystemet, herunder kognitive effekter og intrakraniel blødning [14], af særlig interesse i kliniske undersøgelser. I det kliniske fase I/II-studie med Avapritinib (Navigator) var forekomsten af ​​kognitive effekter hos patienter, der fik Avapritinib, 42 % (104/250) og 40 % i 300 mg-gruppen, hvilket var lavere end i 400 mg-dosis. gruppe (50%). Hukommelsessvækkelse var den mest almindelige manifestation af kognitive effekter med en forekomst på 27 % i 300 mg-gruppen og 40 % i 400 mg-gruppen, med en højere forekomst hos ældre patienter (alder ≥65 år). De kognitive effekter var for det meste grad 1-2 i Avapritinib 300 mg-gruppen og 7,5% i Avapritinib 300 mg-gruppen. De kognitive virkninger blev forbedret hos de fleste patienter ved seponering eller dosisjustering med en median justeret dosis på 233 mg. Incidensen af ​​intrakraniel blødning var 2,4 % i Avapritinib 300 mg dosisgruppen, et tilfælde af grad 1 subduralt hæmatom, tre tilfælde af grad 1, 2 og 4 intrakraniel blødning og et tilfælde af grad 3 intrakraniel blødning. Intrakraniel blødning blev forbedret ved seponering eller dosisjustering, og ingen patient døde på grund af intrakraniel blødning. Median PFS'er var 11,4 m (95 % CI 8, % -20,3) hos dosisreducerede patienter og 7,2 m (95 % CI 5, % -24,0) hos dosis-ujusterede patienter, med lignende tendenser for både ikke-D842V 4+ linje terapi og D842V mutationer. Disse undersøgelser indikerer, at den overordnede sikkerhed af Avapritinib er tilstrækkelig, men der skal lægges særlig vægt på bivirkninger i centralnervesystemet, herunder kognitive abnormiteter og hjerneblødning, som har en dosiseffekt, forekomsten af ​​højdosis kognitive abnormiteter af Avapritinib er højere , er forekomsten af ​​højdosis kognitive abnormiteter af Avapritinib højere efter dosisreduktion, hvad enten det er D842V-mutationer eller ikke-D842V-mutationer, dosisjustering påvirker ikke overlevelse, og PFS er længere hos patienter med passende reduceret dosis.

Avapritinib er et lille molekyle oralt TKI med en dosisproportional stigning i Cmax og AUC over 30-400 mg dagligt med en gennemsnitlig akkumuleringshastighed på 2, -8,9 2 efter gentagen dosering. Proteinbinding var 98,8 %, hovedsageligt metaboliseret af CYP3A in vivo, 70 % udskilt i fæces, hovedmetabolit, og plasma-elimineringshalveringstid var 32-57 timer. Farmakokinetiske inter-individuelle forskelle var store, med in vivo eksponering varierende op til 8-10 gange i 300 mg qd dosis gruppen. Cirka 50 % eller mere af de patienter, der startede med 300 mg dagligt, havde høje lægemiddeleksponeringer, og forekomsten af ​​kognitive abnormiteter var forbundet med kumulativ eksponering for Avapritinib, dvs. der var store individuelle farmakokinetiske forskelle med en tendens til at øge forekomsten af ​​grad. III eller IV AE'er, da patienternes in vivo-koncentrationer af Avapritinib steg. Der er dog ingen laveste effektive eksponeringer og højeste toksiske eksponeringer, der fører til centralnerve-AE'er i fordelspopulationerne af atorvastatin til behandling af PDGFRA D842V-mutationer og PDGFRA-mutationer med KIT eller ikke-D842V.

Derfor er det nødvendigt at udføre et multicenter observationsstudie af farmakokinetikken, effektiviteten og sikkerheden af ​​Avapritinib hos patienter med metastatisk eller ikke-operabel GIST for at udforske de faktorer, der påvirker Avapritinibs farmakokinetik, for at identificere behandlingsvinduet for Avapritinib, således at dosis kan justeres i henhold til in vivo eksponeringen af ​​Avapritinib, for at reducere risikoen eller sværhedsgraden af ​​bivirkninger, for at forbedre behandlingseffekten og for at udføre individualiseret administration.