Uno studio multicentrico sull'efficacia e la sicurezza di Avapritinib nei tumori stromali gastrointestinali metastatici o non resecabili

INTRODUZIONE E RAZIONALE Si pensa che i tumori stromali gastrointestinali (GIST) si sviluppino dalle cellule interstiziali di Cajal o dai loro precursori delle cellule staminali. Sono i tumori mesenchimali più comuni che si verificano nel tratto gastrointestinale (GI). L'incidenza annuale di GIST è di circa 1/100.000 ~ 2/100.000 a livello globale. Il comportamento biologico può variare da benigno a maligno e la colorazione immunoistochimica è generalmente positiva per CD 117 e DOG-1, mostrando la differenziazione cellulare di Cajal. L'ottantacinque percento dei GIST è causato dall'attivazione di mutazioni nel recettore tirosina chinasi KIT o nel gene del recettore alfa del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGFRA). La terapia mirata per KIT e PDGFRA altera i GIST metastatici o non resecabili senza un'efficace terapia farmacologica, consentendo il controllo del tumore e prolungando significativamente la sopravvivenza del paziente. Imatinib, un farmaco di prima linea, ha dimostrato di controllare l'80% dei pazienti, mentre il 50% dei pazienti sviluppa una progressione del tumore dopo ventiquattro mesi di trattamento, con un tasso stimato di sopravvivenza libera da progressione (PFS) a dieci anni di circa il 9%. La causa più significativa della progressione sono state le mutazioni secondarie nel dominio di legame dell'ATP o l'anello di attivazione del KIT che ha portato alla resistenza a imatinib. Sunitinib, lo standard di cura di seconda linea, e regorafenib, lo standard di cura di terza linea, inibiscono alcune delle mutazioni secondarie, con PFS mediane di circa 5,6 mesi per sunitinib e 4,8 mesi per regorafenib. Tuttavia, imatinib e altri farmaci mirati che sono stati approvati per il trattamento dei GIST sono naturalmente resistenti alla mutazione D842V dell'esone 18 dell'anello attivato di PDGFRA, che rappresenta il 5%-6%[10% delle mutazioni primarie nei GIST. Avapritinib è stato approvato per la commercializzazione nel gennaio 2020 per il trattamento dei GIST mutanti PDGFRA D842V, rendendo quindi questo tipo di GIST accettabile dal punto di vista medico.

Avapritinib è un inibitore della tirosina chinasi di tipo I (TKI) che ha effetti inibitori significativi su KIT o PDGFRA in configurazioni attivate, come mutazioni nel ciclo attivato di KIT o PDGFRA. Studi preclinici hanno rilevato un'inibizione ad ampio spettro di KIT o PDGFRA, comprese mutazioni negli esoni 11,17,18 di KIT e mutazioni nell'esone 18 di PDGFRA, con un effetto inibitorio dipendente dalla concentrazione di 24 ore. Affinità debole per KIT wild-type e PDGFRA, PDGFRB, CSF1R e FLT3. Nello studio clinico di fase 1 in pazienti con GIST metastatici o non resecabili con mutazione PDGFRA D842V, il tasso di risposta obiettiva (ORR) per avapritinib è stato del 91%, con un tasso di risposta completa del 13%, una durata mediana dell'efficacia (DOR) del 27,6 m (IC 95% 17,6-N%) e una PFS mediana di 34 m (IC 95% 22,9-N%) stimata al 61% a 36 mesi. I 30-600 mg giornalieri di Avapritinib hanno mostrato un effetto antitumorale iniziale, ma il tempo per l'effetto alla dose elevata è stato significativamente più breve rispetto alla dose bassa. Sia gli Stati Uniti che l'Agenzia europea per i medicinali (FDA ed EMA) hanno approvato l'uso di Avapritinib nei GIST con mutazioni dell'esone 18 di PDGFRA a causa del suo significativo effetto terapeutico sulle mutazioni PDGFRA D842V. Nei pazienti con mutazioni KIT o non-D842V PDGFRA trattate più di tre linee, gli ORR di atorvastatina erano del 17%, tutti erano risposte parziali (PR), i DOR mediani erano 10,2 m (IC 95% 7,% -10,2), il il tasso di beneficio clinico (CBR) è stato del 38%, la PFS mediana è stata di 3,7 m (95% CI 2,% -4,6), la OS mediana è stata di 11,6 m (95% CI 9,% -12,6) e non c'era alcuna differenza nel efficacia tra i gruppi con dose giornaliera di 300 mg e 400 mg. Gli studi di cui sopra hanno dimostrato che Avapritinib era efficace nel trattamento dei GIST mutanti PDGFRA D842V e alcuni pazienti con mutazioni KIT o non-D842V PDGFRA sono stati in grado di ottenere il controllo del tumore dal trattamento di Avapritinib, con un effetto dose sull'efficacia antitumorale , ma nessuna differenza significativa nell'efficacia della dose elevata di 300 mg o 400 mg.

Per quanto riguarda la sicurezza di avapritinib, i pazienti con >99% hanno riportato almeno un evento avverso (Eventi avversi, eventi avversi), con eventi avversi comuni tra cui nausea (59%), affaticamento (50%), edema periorbitale (42%), anemia (39%), diarrea (36%) e vomito (33%). L'incidenza di eventi avversi di grado ≥3 è stata del 72% e superiore nel gruppo trattato con 400 mg rispetto al gruppo trattato con 300 mg, rispettivamente 84% e 73%. Gli eventi avversi comuni includevano anemia (30%), affaticamento (8%), dolore addominale (6%) e ipofosfatemia (6%). L'incidenza e la gravità degli eventi avversi nei pazienti anziani (≥65 anni) era leggermente superiore a quella dei pazienti più giovani. L'incidenza di eventi avversi correlati al trattamento che hanno portato all'interruzione di Avapritinib è stata dell'11,2%, i più comuni sono stati effetti cognitivi (4,1%), emorragia intracranica (1,2%), affaticamento (<1%) e vomito (<1%), che erano più alti nel gruppo da 400 mg rispetto al gruppo da 300 mg. L'incidenza della riduzione della titolazione di Avapritinib è stata (32%) e l'incidenza di eventi avversi di ogni grado e grado ≥3 è stata significativamente inferiore dopo la riduzione della titolazione rispetto a prima della riduzione della titolazione.

Studi preclinici con avapritinib suggeriscono che il farmaco può penetrare la barriera emato-encefalica con un rapporto di concentrazione cervello-plasma di 0,7 -1,0 3, causando edema del plesso coroideo nei cani ed emorragia intracranica a dosi elevate. Pertanto, gli eventi avversi del sistema nervoso centrale, inclusi gli effetti cognitivi e l'emorragia intracranica [14], sono di particolare interesse negli studi clinici. Nello studio clinico di Fase I/II di Avapritinib (Navigator), l'incidenza degli effetti cognitivi nei pazienti trattati con Avapritinib è stata del 42% (104/250) e del 40% nel gruppo da 300 mg, che era inferiore a quella del gruppo da 400 mg. gruppo (50%). La compromissione della memoria è stata la manifestazione più comune degli effetti cognitivi, con un'incidenza del 27% nel gruppo 300 mg e del 40% nel gruppo 400 mg, con una maggiore incidenza nei pazienti anziani (età ≥65 anni). Gli effetti cognitivi erano per lo più di grado 1-2 nel gruppo Avapritinib 300 mg e del 7,5% nel gruppo Avapritinib 300 mg. Gli effetti cognitivi sono migliorati nella maggior parte dei pazienti con l'interruzione o l'aggiustamento della dose, con una dose aggiustata mediana di 233 mg. L'incidenza di emorragia intracranica è stata del 2,4% nel gruppo trattato con Avapritinib 300 mg, un caso di ematoma subdurale di grado 1, tre casi di emorragia intracranica di grado 1, 2 e 4 e un caso di emorragia intracranica di grado 3. L'emorragia intracranica è migliorata con l'interruzione o l'aggiustamento della dose e nessun paziente è deceduto a causa di emorragia intracranica. La PFS mediana è stata di 11,4 m (IC 95% 8,% -20,3) nei pazienti con dose ridotta e di 7,2 m (IC 95% 5,% -24,0) nei pazienti senza aggiustamento della dose, con tendenze simili per entrambe le linee non-D842V 4 + terapia e mutazioni D842V. Questi studi indicano che la sicurezza complessiva di Avapritinib è adeguata, ma occorre prestare particolare attenzione agli eventi avversi del sistema nervoso centrale, comprese le anomalie cognitive e l'emorragia cerebrale, che hanno un effetto dose, l'incidenza di anomalie cognitive ad alte dosi di Avapritinib è maggiore , l'incidenza di anomalie cognitive ad alte dosi di Avapritinib è più alta dopo la riduzione della dose, sia che si tratti di mutazioni D842V o mutazioni non-D842V, l'aggiustamento della dose non influisce sulla sopravvivenza e la PFS è più lunga nei pazienti a dose adeguatamente ridotta.

Avapritinib è un TKI orale a piccola molecola con un aumento proporzionale alla dose di Cmax e AUC nell'intervallo di 30-400 mg qd con un tasso di accumulo medio di 2. -8,9 2 dopo la somministrazione ripetuta. Il legame proteico era del 98,8%, principalmente metabolizzato dal CYP3A in vivo, il 70% escreto nelle feci, principale metabolita e l'emivita di eliminazione plasmatica era di 32-57 ore. Le differenze farmacocinetiche inter-individuali erano ampie, con un'esposizione in vivo variabile fino a 8-10 volte nel gruppo con dose di 300 mg qd. Circa il 50% o più dei pazienti che hanno iniziato la terapia con 300 mg qd presentava un'elevata esposizione al farmaco e l'incidenza di anomalie cognitive era associata all'esposizione cumulativa ad Avapritinib, vale a dire, vi erano ampie differenze farmacocinetiche individuali, con una tendenza ad aumentare l'incidenza di Grado III o IV eventi avversi all'aumentare delle concentrazioni in vivo di Avapritinib nei pazienti. Tuttavia, non ci sono esposizioni efficaci più basse e esposizioni tossiche più alte che portano a eventi avversi del sistema nervoso centrale nelle popolazioni di beneficio di atorvastatina per il trattamento delle mutazioni PDGFRA D842V e delle mutazioni PDGFRA con KIT o non-D842V.

Pertanto, è necessario condurre uno studio osservazionale multicentrico sulla farmacocinetica, l'efficacia e la sicurezza di Avapritinib in pazienti con GIST metastatico o non resecabile, per esplorare i fattori che influenzano la farmacocinetica di Avapritinib, per identificare la finestra terapeutica di Avapritinib, in modo che la dose può essere aggiustata in base all'esposizione in vivo di Avapritinib, per ridurre il rischio o la gravità degli eventi avversi, per migliorare l'effetto del trattamento e per condurre una somministrazione personalizzata.