Многоцентровое исследование эффективности и безопасности авапритиниба при метастатических или неоперабельных гастроинтестинальных стромальных опухолях

ВВЕДЕНИЕ И ОБОСНОВАНИЕ Считается, что стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта (ГИСО) развиваются из интерстициальных клеток Кахаля или их предшественников из стволовых клеток. Это наиболее распространенные мезенхимальные опухоли желудочно-кишечного тракта. Ежегодная заболеваемость GIST составляет около 1/100 000 ~ 2/100 000 во всем мире. Биологическое поведение может варьироваться от доброкачественного до злокачественного, а иммуногистохимическое окрашивание обычно дает положительный результат на CD 117 и DOG-1, что свидетельствует о дифференцировке клеток Кахаля. Восемьдесят пять процентов ГИСО вызваны активирующими мутациями в гене рецептора тирозинкиназы KIT или альфа-рецептора тромбоцитарного фактора роста (PDGFRA). Таргетная терапия KIT и PDGFRA изменяет метастатические или нерезектабельные GIST без эффективной медикаментозной терапии, позволяя контролировать опухоль и значительно продлевая выживаемость пациентов. Было показано, что иматиниб, препарат первой линии, обеспечивает контроль у 80% пациентов, в то время как у 50% пациентов развивается прогрессирование опухоли после двадцати четырех месяцев лечения, при этом расчетная десятилетняя выживаемость без прогрессирования (ВБП) составляет примерно 9 %. Наиболее значимой причиной прогрессирования были вторичные мутации в АТФ-связывающем домене или кольце активации KIT, приводящие к устойчивости к иматинибу. Сунитиниб, стандарт лечения второй линии, и регорафениб, стандарт лечения третьей линии, ингибируют некоторые из вторичных мутаций, при этом медиана ВБП составляет около 5,6 мес для сунитиниба и 4,8 мес для регорафениба. Однако иматиниб и другие таргетные препараты, одобренные для лечения ГИСО, естественным образом устойчивы к мутации D842V активированного кольцевого экзона 18 гена PDGFRA, на долю которой приходится 5-6%[10% первичных мутаций ГИСО. Авапритиниб был одобрен для продажи в январе 2020 года для лечения мутантных ГИСО PDGFRA D842V, что делает этот тип ГИСО приемлемым с медицинской точки зрения.

Авапритиниб представляет собой ингибитор тирозинкиназы I типа (TKI), который оказывает значительное ингибирующее действие на KIT или PDGFRA в активированных конфигурациях, таких как мутации в активированной петле KIT или PDGFRA. Доклинические исследования показали ингибирование KIT или PDGFRA широкого спектра, включая мутации в экзонах 11, 17, 18 KIT и мутации в экзоне 18 PDGFRA, с 24-часовым, зависимым от концентрации ингибирующим эффектом. Слабое сродство к KIT дикого типа и PDGFRA, PDGFRB, CSF1R и FLT3. В клиническом исследовании фазы 1 у пациентов с метастатическими или нерезектабельными ГИСО с мутацией PDGFRA D842V частота объективного ответа (ЧОО) для авапритиниба составила 91%, частота полного ответа — 13%, средняя продолжительность эффективности (DOR) — 27,6. м (95% ДИ 17,6-N %), а медиана ВБП 34 м (95% ДИ 22,9-N %), по оценкам, составляет 61 % через 36 месяцев. Ежедневная доза 30-600 мг авапритиниба показала начальный противоопухолевый эффект, но время достижения эффекта при высокой дозе было значительно короче, чем при низкой дозе. Как США, так и Европейское агентство по лекарственным средствам (FDA и EMA) одобрили использование авапритиниба при ГИСО с мутациями экзона 18 PDGFRA из-за его значительного терапевтического эффекта в отношении мутаций PDGFRA D842V. У пациентов с KIT или мутациями PDGFRA, отличными от D842V, которые лечили более трех линий, ЧОО аторвастатина составили 17%, все были частичными ответами (ЧО), медиана DOR составила 10,2 м (95% ДИ 7,%-10,2), показатель клинической пользы (CBR) составил 38%, медиана PFS составила 3,7 мес (95% ДИ 2,% -4,6), медиана ОВ составила 11,6 мес (95% ДИ 9,% -12,6), и не было никакой разницы в эффективность между группами с суточной дозой 300 мг и 400 мг. Вышеупомянутые исследования показали, что авапритиниб был эффективен при лечении ГИСО с мутацией PDGFRA D842V, а у некоторых пациентов с мутациями KIT или PDGFRA, отличной от D842V, удалось добиться контроля над опухолью при лечении авапритинибом, при этом дозировка влияла на противоопухолевую эффективность. , но нет существенной разницы в эффективности высоких доз 300 мг или 400 мг.

Что касается безопасности авапритиниба, пациенты с >99% сообщали по крайней мере об одном нежелательном явлении (нежелательные явления, НЯ), при этом распространенные НЯ включали тошноту (59%), утомляемость (50%), периорбитальный отек (42%), анемию. (39%), диарея (36%) и рвота (33%). Частота НЯ ≥3 степени составила 72% и выше в группе с дозой 400 мг, чем в группе с дозой 300 мг, 84% и 73% соответственно. Общие НЯ включали анемию (30%), утомляемость (8%), боль в животе (6%) и гипофосфатемию (6%). Частота и тяжесть НЯ у пожилых пациентов (≥65 лет) была несколько выше, чем у более молодых пациентов. Частота связанных с лечением нежелательных явлений, приведших к отмене авапритиниба, составила 11,2%, наиболее частыми были когнитивные нарушения (4,1%), внутричерепное кровоизлияние (1,2%), утомляемость (<1%) и рвота (<1%). которые были выше в группе 400 мг, чем в группе 300 мг. Частота снижения титрации авапритиниба составила (32%), а частота НЯ каждой степени и степени ≥3 после снижения титрации была значительно ниже, чем до снижения титрации.

Доклинические исследования авапритиниба предполагают, что препарат может проникать через гематоэнцефалический барьер при соотношении концентраций в мозге и плазме 0,7-1,03, что приводит к отеку сосудистых сплетений у собак и внутричерепным кровоизлияниям при высоких дозах. Поэтому НЯ центральной нервной системы, включая когнитивные эффекты и внутричерепное кровоизлияние [14], представляют особый интерес для клинических исследований. В клиническом исследовании фазы I/II авапритиниба (Navigator) частота когнитивных эффектов у пациентов, получавших авапритиниб, составила 42% (104/250) и 40% в группе 300 мг, что было ниже, чем в группе 400 мг. группа (50%). Нарушение памяти было наиболее частым проявлением когнитивных эффектов с частотой 27% в группе 300 мг и 40% в группе 400 мг, с более высокой частотой у пожилых пациентов (возраст ≥65 лет). Когнитивные эффекты были в основном 1-2 степени в группе авапритиниба 300 мг и 7,5% в группе авапритиниба 300 мг. Когнитивные эффекты были улучшены у большинства пациентов при прекращении приема или коррекции дозы, при этом средняя скорректированная доза составила 233 мг. Частота внутричерепных кровоизлияний составила 2,4% в группе, принимавшей авапритиниб в дозе 300 мг, один случай субдуральной гематомы 1 степени, три случая внутричерепного кровоизлияния 1, 2 и 4 степени и один случай внутричерепного кровоизлияния 3 степени. Внутричерепное кровоизлияние уменьшалось при отмене или коррекции дозы, и ни один пациент не умер из-за внутричерепного кровоизлияния. Медиана ВБП составила 11,4 м (95 % ДИ 8,% -20,3) у пациентов со сниженной дозой и 7,2 м (95 % ДИ 5,% -24,0) у пациентов без коррекции дозы, с аналогичными тенденциями для обеих линий без D842V 4+. терапия и мутации D842V. Эти исследования показывают, что общая безопасность авапритиниба является адекватной, но особое внимание необходимо уделять НЯ со стороны центральной нервной системы, включая когнитивные нарушения и кровоизлияние в мозг, которые имеют эффект дозы, частота когнитивных нарушений при приеме высоких доз авапритиниба выше. , частота когнитивных нарушений при приеме высоких доз авапритиниба выше после снижения дозы, будь то мутации D842V или мутации, отличные от D842V, коррекция дозы не влияет на выживаемость, а ВБП дольше у пациентов с соответствующим образом сниженной дозой.

Авапритиниб представляет собой низкомолекулярный пероральный ИТК с пропорциональным дозе увеличением Cmax и AUC в диапазоне доз 30-400 мг 1 раз в сутки со средней скоростью накопления 2,8,92 после повторного приема. Связывание с белками составляет 98,8%, в основном метаболизируется CYP3A in vivo, 70% выводится с калом, основной метаболит и период полувыведения из плазмы составляет 32-57 часов. Фармакокинетические межиндивидуальные различия были значительными, при этом экспозиция in vivo варьировала до 8-10 раз в группе, получавшей дозу 300 мг qd. Приблизительно 50% или более пациентов, начавших прием 300 мг 1 раз в сутки, имели высокую дозу лекарственного средства, а частота когнитивных нарушений была связана с кумулятивным воздействием авапритиниба, т. НЯ III или IV степени по мере увеличения концентрации авапритиниба in vivo у пациентов. Тем не менее, нет самых низких эффективных воздействий и самых высоких токсических воздействий, приводящих к НЯ со стороны центральной нервной системы, в популяциях, получающих пользу от аторвастатина для лечения мутаций PDGFRA D842V и мутаций PDGFRA с KIT или без D842V.

Поэтому необходимо провести многоцентровое обсервационное исследование фармакокинетики, эффективности и безопасности авапритиниба у пациентов с метастатическими или нерезектабельными ГИСО, изучить факторы, влияющие на фармакокинетику авапритиниба, определить терапевтическое окно авапритиниба, чтобы дозу можно корректировать в зависимости от воздействия авапритиниба in vivo, чтобы снизить риск или тяжесть НЯ, улучшить эффект лечения и провести индивидуальное введение.