Eine multizentrische Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von Avapritinib bei metastasierten oder nicht resezierbaren gastrointestinalen Stromatumoren

EINFÜHRUNG UND BEGRÜNDUNG Gastrointestinale Stromatumoren (GIST) entwickeln sich vermutlich aus den interstitiellen Zellen von Cajal oder ihren Stammzellvorläufern. Sie sind die häufigsten mesenchymalen Tumoren im Gastrointestinaltrakt (GI). Die jährliche Inzidenz von GIST beträgt weltweit etwa 1/100.000 ~ 2/100.000. Das biologische Verhalten kann von gutartig bis bösartig reichen, und die immunhistochemische Färbung ist normalerweise positiv für CDs 117 und DOG-1, was die Differenzierung von Cajal-Zellen zeigt. 85 % der GISTs werden durch aktivierende Mutationen im Rezeptor-Tyrosinkinase-KIT-Gen oder im PDGFRA-Gen (Platelet-Derived Growth Factor Receptor Alpha) verursacht. Eine zielgerichtete Therapie für KIT und PDGFRA verändert metastatische oder inoperable GIST ohne wirksame medikamentöse Therapie, ermöglicht eine Tumorkontrolle und verlängert das Überleben der Patienten erheblich. Imatinib, ein Medikament der ersten Wahl, kontrolliert 80 % der Patienten, während 50 % der Patienten nach 24 Behandlungsmonaten eine Tumorprogression entwickeln, mit einer geschätzten progressionsfreien Überlebensrate von zehn Jahren (PFS). etwa 9 %. Die wichtigste Ursache für die Progression waren sekundäre Mutationen in der ATP-Bindungsdomäne oder im Aktivierungsring des KIT, was zu einer Resistenz gegen Imatinib führt. Sunitinib, der Zweitlinien-Versorgungsstandard, und Regorafenib, der Drittlinien-Versorgungsstandard, hemmen einige der sekundären Mutationen mit medianen PFSs von etwa 5,6 Monaten für Sunitinib und 4,8 Monaten für Regorafenib. Imatinib und andere zielgerichtete Medikamente, die für die Behandlung von GIST zugelassen sind, sind jedoch von Natur aus resistent gegen die aktivierte Ring-Exon-18-D842V-Mutation von PDGFRA, die 5 %-6 % [10 % der primären Mutationen in GIST ausmacht. Avapritinib wurde im Januar 2020 zur Vermarktung für die Behandlung von PDGFRA D842V-mutierten GIST zugelassen, wodurch diese Art von GIST medizinisch akzeptabel wurde.

Avapritinib ist ein Typ-I-Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI), der signifikante inhibitorische Wirkungen auf KIT oder PDGFRA in aktivierten Konfigurationen hat, wie z. B. Mutationen in der aktivierten Schleife von KIT oder PDGFRA. Präklinische Studien haben eine Breitspektrum-Hemmung von KIT oder PDGFRA, einschließlich Mutationen in den Exons 11, 17, 18 von KIT und Mutationen in Exon 18 von PDGFRA, mit einer konzentrationsabhängigen 24-Stunden-Hemmwirkung festgestellt. Schwache Affinität für Wildtyp-KIT und PDGFRA, PDGFRB, CSF1R und FLT3. In der klinischen Phase-1-Studie bei Patienten mit metastasierten oder inoperablen PDGFRA D842V-mutierten GIST betrug die objektive Ansprechrate (ORR) für Avapritinib 91 %, mit einer vollständigen Ansprechrate von 13 % und einer medianen Wirkdauer (DOR) von 27,6 m (95 % KI 17,6-N %) und ein medianes PFS von 34 m (95 % KI 22,9-N %), geschätzt auf 61 % nach 36 Monaten. Die täglichen 30–600 mg Avapritinib zeigten eine anfängliche Antitumorwirkung, aber die Wirkungsdauer war bei der hohen Dosis signifikant kürzer als bei der niedrigen Dosis. Sowohl die USA als auch die Europäische Arzneimittelagentur (FDA und EMA) haben die Anwendung von Avapritinib bei GISTs mit PDGFRA-Exon-18-Mutationen aufgrund seiner signifikanten therapeutischen Wirkung auf PDGFRA-D842V-Mutationen genehmigt. Bei Patienten mit KIT- oder Nicht-D842V-PDGFRA-Mutationen, die mit mehr als drei Linien behandelt wurden, betrugen die ORRs von Atorvastatin 17 %, alle waren teilweises Ansprechen (PRs), die mediane DORs betrugen 10,2 m (95 %-KI 7, % – 10,2). Die klinische Nutzenrate (CBRs) betrug 38 %, das mediane PFS 3,7 Mio. (95 % KI 2, % – 4,6), das mediane OS 11,6 Mio. (95 % KI 9, % – 12,6) und es gab keinen Unterschied Wirksamkeit zwischen den 300-mg- und 400-mg-Tagesdosisgruppen. Die oben genannten Studien zeigten, dass Avapritinib bei der Behandlung von PDGFRA-D842V-mutierten GIST wirksam war und einige Patienten mit KIT- oder Nicht-D842V-PDGFRA-Mutationen eine Tumorkontrolle durch die Behandlung mit Avapritinib erreichen konnten, mit einem Dosiseffekt auf die Antitumorwirksamkeit , aber kein signifikanter Unterschied in der Wirksamkeit der hohen Dosis von 300 mg oder 400 mg.

In Bezug auf die Sicherheit von Avapritinib berichteten Patienten mit > 99 % über mindestens ein unerwünschtes Ereignis (Unerwünschte Ereignisse, UE), mit häufigen UE einschließlich Übelkeit (59 %), Müdigkeit (50 %), periorbitalem Ödem (42 %), Anämie (39 %), Durchfall (36 %) und Erbrechen (33 %). Die Inzidenz von UE ≥ Grad 3 war in der 400-mg-Dosisgruppe 72 % und höher als in der 300-mg-Dosisgruppe, 84 % bzw. 73 %. Häufige Nebenwirkungen waren Anämie (30 %), Müdigkeit (8 %), Bauchschmerzen (6 %) und Hypophosphatämie (6 %). Die Inzidenz und Schwere von UE war bei älteren Patienten (≥65 Jahre) etwas höher als bei jüngeren Patienten. Die Inzidenz behandlungsbedingter Nebenwirkungen, die zum Absetzen von Avapritinib führten, betrug 11,2 %, die häufigsten waren kognitive Effekte (4,1 %), intrakranielle Blutungen (1,2 %), Müdigkeit (< 1 %) und Erbrechen (< 1 %). die in der 400-mg-Gruppe höher waren als in der 300-mg-Gruppe. Die Inzidenz einer Heruntertitration von Avapritinib betrug (32 %), und die Inzidenz von UE jedes Grades und Grad ≥ 3 war nach der Heruntertitration signifikant geringer als vor der Heruntertitration.

Präklinische Studien mit Avapritinib deuten darauf hin, dass das Medikament die Blut-Hirn-Schranke mit einem Gehirn-zu-Plasma-Konzentrationsverhältnis von 0,7-1,0 3 durchdringen kann, was bei Hunden zu Ödemen des Plexus choroideus und in hohen Dosen zu intrakraniellen Blutungen führt. Daher sind UE des zentralen Nervensystems, einschließlich kognitiver Effekte und intrakranialer Blutungen [14], von besonderem Interesse in klinischen Studien. In der klinischen Phase-I/II-Studie mit Avapritinib (Navigator) betrug die Inzidenz kognitiver Effekte bei Patienten, die Avapritinib erhielten, 42 % (104/250) und 40 % in der 300-mg-Gruppe, was niedriger war als in der 400-mg-Dosis Gruppe (50 %). Gedächtnisstörungen waren die häufigste Manifestation kognitiver Effekte mit einer Inzidenz von 27 % in der 300-mg-Gruppe und 40 % in der 400-mg-Gruppe, mit einer höheren Inzidenz bei älteren Patienten (Alter ≥ 65 Jahre). Die kognitiven Wirkungen waren in der Avapritinib-300-mg-Gruppe überwiegend Grad 1-2 und in der Avapritinib-300-mg-Gruppe 7,5 %. Die kognitiven Wirkungen wurden bei den meisten Patienten durch Absetzen oder Dosisanpassung verbessert, mit einer mittleren angepassten Dosis von 233 mg. Die Inzidenz von intrakraniellen Blutungen betrug 2,4 % in der Avapritinib-Dosisgruppe 300 mg, ein Fall von subduralem Hämatom Grad 1, drei Fälle von intrakraniellen Blutungen Grad 1, 2 und 4 und ein Fall von intrakraniellen Blutungen Grad 3. Die intrakranielle Blutung wurde durch Absetzen oder Dosisanpassung verbessert, und kein Patient starb aufgrund einer intrakraniellen Blutung. Das mediane PFS betrug 11,4 m (95 % KI 8, % – 20,3) bei Patienten mit reduzierter Dosis und 7,2 m (95 % KI 5, % – 24,0) bei Patienten ohne Dosisanpassung, mit ähnlichen Trends für beide Nicht-D842V 4 + Linien Therapie und D842V-Mutationen. Diese Studien weisen darauf hin, dass die Gesamtsicherheit von Avapritinib angemessen ist, jedoch besondere Aufmerksamkeit auf UE des Zentralnervensystems gerichtet werden muss, einschließlich kognitiver Anomalien und Hirnblutungen, die einen Dosiseffekt haben, da die Inzidenz von kognitiven Anomalien bei hoher Dosis von Avapritinib höher ist , ist die Inzidenz von hochdosierten kognitiven Anomalien von Avapritinib nach Dosisreduktion höher, unabhängig davon, ob es sich um D842V-Mutationen oder Nicht-D842V-Mutationen handelt, die Dosisanpassung hat keinen Einfluss auf das Überleben und die PFS sind bei Patienten mit angemessen reduzierter Dosis länger.

Avapritinib ist ein niedermolekularer oraler TKI mit einem dosisproportionalen Anstieg von Cmax und AUC über den Bereich von 30–400 mg qd mit einer mittleren Akkumulationsrate von 2, –8,9 2 nach wiederholter Gabe. Die Proteinbindung betrug 98,8 %, in vivo hauptsächlich durch CYP3A metabolisiert, 70 % im Stuhl ausgeschieden, Hauptmetabolit, und die Eliminationshalbwertszeit aus dem Plasma betrug 32–57 h. Die pharmakokinetischen interindividuellen Unterschiede waren groß, wobei die In-vivo-Exposition in der 300-mg-Dosisgruppe um das 8- bis 10-Fache schwankte. Ungefähr 50 % oder mehr der Patienten, die mit 300 mg qd begannen, hatten eine hohe Arzneimittelexposition, und das Auftreten kognitiver Anomalien war mit der kumulativen Exposition gegenüber Avapritinib verbunden, d III oder IV UE, da die In-vivo- Konzentrationen von Avapritinib bei den Patienten anstiegen. Es gibt jedoch keine niedrigsten wirksamen Expositionen und höchsten toxischen Expositionen, die zu zentralnervösen UE führen, in den Vorteilspopulationen von Atorvastatin für die Behandlung von PDGFRA-D842V-Mutationen und PDGFRA-Mutationen mit KIT oder Nicht-D842V.

Daher ist es notwendig, eine multizentrische Beobachtungsstudie zur Pharmakokinetik, Wirksamkeit und Sicherheit von Avapritinib bei Patienten mit metastasiertem oder inoperablem GIST durchzuführen, um die Einflussfaktoren auf die Pharmakokinetik von Avapritinib zu untersuchen, um das Behandlungsfenster von Avapritinib zu identifizieren, damit die Dosis kann entsprechend der In-vivo-Exposition von Avapritinib angepasst werden, um das Risiko oder die Schwere von UE zu verringern, den Behandlungseffekt zu verbessern und eine individualisierte Verabreichung durchzuführen.