NSCLC-potilaiden kattava demografinen ja kliininen profiili (CA209-1529)

Keuhkosyöpä on yleisin kasvain maailmassa (molemmat sukupuolet huomioon ottaen), 2,4 miljoonaa (12,4 %) uutta tapausta vuodessa Global Cancer Observatoryn (Globocan) vuonna 2022 tekemien arvioiden mukaan (1). Ei-pienisoluinen histologia (NSCLC) on yleisin ja edustaa noin 76 prosenttia keuhkosyöpätapauksista (2). Huolimatta parannuksista sen ehkäisyssä ja diagnosoinnissa, suuri osa potilaista diagnosoidaan taudin pitkälle edenneessä vaiheessa (57 %) (3), ja osa potilaista, joilla on diagnosoitu paikallinen sairaus, kokee kasvaimen uusiutumisen. Tässä mielessä sopivimman ensilinjan hoidon valitseminen on välttämätöntä.

Viime vuosikymmeniä on leimannut edistysaskel keuhkosyövän hoidossa. Mitä tulee metastaattiseen ei-pienisoluiseen keuhkosyöpään ilman kohdemutaatiota, immunoterapian sisällyttäminen terapeuttiseen arsenaaliin on johtanut eloonjäämisasteiden merkittävään lisääntymiseen (2). Tällä hetkellä, lukuun ottamatta muutamaa potilasta, joille on annettu erityisiä vasta-aiheita, immunologinen tarkistuspisteinhibiittori (ICI) on läsnä tämän ryhmän ensilinjan hoidossa (4). Tämän hetken haasteena on valita kullekin potilaalle paras hoitotapa.

ICI:n käyttöä ensimmäisessä linjassa voidaan käyttää monoterapiana tai yhdistelmähoitona. Vuonna 2016 NEJM:ssä, tämän skenaarion edelläkävijässä, julkaistiin KEYNOTE-024-tutkimus, jossa arvioitiin pembrolitsumabimonoterapian käyttöä potilailla, joiden TPS-pistemäärä oli ≥50 % (5). Se oli positiivinen tutkimus sen ensisijaiselle tulokselle eli etenemisvapaalle eloonjäämiselle (PFS). Mediaani PFS oli 10,3 kuukautta immunoterapiaa saaneessa ryhmässä ja 6,7 ​​kuukautta kemoterapiaa saaneessa ryhmässä (HR 0,5; 0,37 - 0,68). ). Se osoitti myös merkittävän lisäyksen yleisessä eloonjäämisessä (OS) 5 vuoden seurannan uudelleenvahvistuksella - OS-mediaani 26,3 kuukautta pembrolitsumabilla ja 13,4 kuukautta TT:llä (HR 0,62; 0,48 - 0,81) (6). Viisi vuotta KN-024:n ensimmäisen julkaisun jälkeen EMPOWER Lung-01 -tutkimus julkaistiin Lancetissa (7). Hän arvioi kemiplimabin käytön samassa populaatiossa ja sai myös positiivisia tuloksia suhteessa käyttöjärjestelmään (26,1 kuukautta ICI-haarassa vs. 13,3 kuukautta TT-haarassa – HR 0,57; 0,46 - 0,71) (8) ja PFS:stä.

Suhteessa potilaisiin, joilla on alhainen ekspressio (1-49 %) tai ilman PD-L1-ilmentymistä (negatiivinen), immunoterapian ja kemoterapian yhdistelmä näyttää olevan hyvä hoitostrategia. KEYNOTE-189-tutkimuksessa, joka julkaistiin NEJM:ssä vuonna 2018, arvioitiin pembrolitsumabin käyttöä kaksoiskemoterapiassa (karboplatiini tai sisplatiini + pemetreksedi) potilailla, joilla oli keuhkojen adenokarsinooma ilman kohteen muutosta (EGFR tai ALK) riippumatta PD-L1:n ilmentymisestä (9) . Heidän tulokset osoittavat, että ICI:n yhdistelmällä on eloonjäämishyöty, ja päivitetyt tiedot 5 vuoden käyttöjärjestelmästä pitävät tämän hyödyn (19,4 % vs. 11,3 %) (10). Samana vuonna KEYNOTE-407-tutkimuksessa arvioitiin pembrolitsumabin käyttöä yhdessä TT:n kanssa potilailla, joiden histologia oli levyepiteeli. Samoin se osoitti eloonjäämishyötyä (11). Viimeisimmässä päivityksessään viiden vuoden käyttöjärjestelmätiedot säilyttävät hyödyn ICI-yhdistelmähaaralle, ja kuolemanriski pienenee 29 % (12).

Tässä samassa alaryhmässä arvioitiin muita lääkkeitä. IMPOWER-150-tutkimuksessa arvioitiin atetsolitsumabin käyttöä yhdessä TT:n kanssa VEFG-estäjän (bevasitsumabin) kanssa ja ilman sitä (13). Se sisälsi potilaita, joilla oli metastaattinen keuhkojen adenokarsinooma, ja potilaita, joilla oli EGFR- ja ALK-mutaatioita, mutta vain pienessä osassa. Tutkimus saavutti ensisijaiset päätetapahtumansa, jotka olivat PFS ja OS. Mediaani OS oli 19,0 kuukautta ICI+CT+Bevasitsumabi-yhdistelmässä ja 14,7 kuukautta CT+Bevasitsumabihaarassa (14).

Lopuksi arvioitiin myös ICI-yhdistelmä. Kolme tutkimusta kannattaa korostaa. Ensimmäinen niistä, CheckMate-227, arvioi ipilimumabin ja nivolumabin käyttöä ilman TT:n lisäystä (15). Yhdistelmällä oli OS-etu riippumatta PD-L1:n ilmentymisestä: kuuden vuoden OS oli 22 % PD-L1-positiivisessa populaatiossa ja 16 % negatiivisessa populaatiossa (16). Toinen, CheckMate-9LA arvioi ipilimumabin ja nivolumabin käyttöä kahteen CT-sykliin liittyvänä. Järjestelmä johti etuun OS:ssä: kuolemanriski pieneni 27 % viiden vuoden tietojen päivityksessä (17). Samoin POSEIDON-tutkimuksessa arvioitiin durvalumabin ja tremelimumabin käyttöä TT:n yhteydessä, mikä johti yhdistelmästä saatuun hyötyyn OS:ssä (18).

Kun onkologit kohtaavat lukuisia vaihtoehtoja, he etsivät ainutlaatuisia ominaisuuksia ja biomarkkereita päätöksenteossa. He huomioivat potilaan tekijät, kuten iän, liitännäissairaudet ja suorituskyvyn. Mitä tulee kasvainkuvioihin, yksityiskohdat, kuten histologia, metastaattisen sairauden sijainti (CNS vs. ei-CNS) ja PD-L1:n ilmentyminen, ovat myös ratkaisevia heidän valintojaan ohjattaessa.

Suhteessa potilaisiin, joilla on toimivia kohdemutaatioita, tavallinen ensilinjan hoito voi poiketa aiemmin tutkitusta. Siksi on erittäin tärkeää tutkia molekyylibiologiaa, erityisesti ei-squamous-histologiassa ja tupakoimattomissa potilaissa. EGFR- ja ALK-geenien sekä BRAF-, RAS-, RET-, MET-, NTRK-, HER2- ja ROS1-geenien arviointi on välttämätöntä.

Nykyisessä skenaariossa on useita hoitovaihtoehtoja, jotka kohdistuvat tiettyihin, Brasiliassa hyväksyttyihin toiminnallisiin mutaatioihin. Näiden avainmutaatioiden testaus on laajalti saatavilla, ja testin laadun, luotettavuuden ja läpimenoajan sekä lääkärin huomioimien molekyylimuutosten arvioiminen ensimmäisen rivin valinnassa ja hoidon sekvensoinnissa on tärkeää.

Yhteenvetona NSCLC:n ensilinjan hoidossa on erityispiirteitä ja molekyylien arviointi on pakollista. Useat hoito-ohjelmat ovat osoittaneet hyötyä OS:ssä, mutta niitä ei ole verrattu suoraan (15). Esitetyt vaihtoehdot huomioon ottaen tämänhetkinen haaste on valita kullekin potilaalle paras hoitotapa (16). Reaktiota ennustavien biomarkkereiden etsiminen, jotka auttavat päätöksenteossa, on väsymätöntä. Tällä hetkellä tämän määritelmän tekevät onkologit, jotka käyttävät tähän mennessä esitettyjä tietoja valinnan tekemiseen. Alaryhmien arvioinnit kussakin tutkimuksessa, toksisuusprofiili ja annostus otetaan huomioon. Näin ollen lääkäreitä päätöksenteossa avustavien tietojen tunnistaminen tulee houkuttelevaksi.