Dati demografici completi e profilo clinico dei pazienti con NSCLC (CA209-1529)

Il cancro del polmone è la neoplasia più incidente al mondo (considerando entrambi i sessi), con 2,4 milioni (12,4%) di nuovi casi all’anno, secondo le stime del Global Cancer Observatory (Globocan) nel 2022 (1). L'istologia non a piccole cellule (NSCLC) è la più comune e rappresenta circa il 76% dei casi di cancro del polmone (2). Nonostante i miglioramenti nella prevenzione e nella diagnosi, un'ampia percentuale di pazienti viene diagnosticata in uno stadio avanzato della malattia (57%) (3) e alcuni di quelli con diagnosi di malattia localizzata andranno incontro a recidiva della neoplasia. In questo senso è necessario scegliere il trattamento di prima linea più appropriato.

L’ultimo decennio è stato caratterizzato da progressi nel trattamento del cancro al polmone. Per quanto riguarda il carcinoma polmonare metastatico non a piccole cellule senza mutazione bersaglio, l'inclusione dell'immunoterapia nell'arsenale terapeutico ha portato ad un aumento significativo dei tassi di sopravvivenza (2). Attualmente, ad eccezione di alcuni pazienti ai quali sono state presentate controindicazioni specifiche, un inibitore del check point immunologico (ICI) sarà presente nel trattamento di prima linea di questo gruppo (4). La sfida attuale è scegliere il miglior approccio terapeutico per ciascun paziente.

L'uso dell'ICI in prima linea può essere utilizzato come monoterapia o come terapia di combinazione. Nel 2016 è stato pubblicato su NEJM, pioniere in questo scenario, lo studio KEYNOTE-024, che ha valutato l’utilizzo di Pembrolizumab in monoterapia in pazienti con punteggio TPS ≥50% (5). Si è trattato di uno studio positivo per l'esito primario della sopravvivenza libera da progressione (PFS), con una PFS mediana di 10,3 mesi per il gruppo che ha ricevuto immunoterapia rispetto a 6,7 ​​mesi per il gruppo che ha ricevuto chemioterapia (CT) (HR 0,5; 0,37 - 0,68 ). Ha inoltre dimostrato un aumento significativo della sopravvivenza globale (OS), con conferma al follow-up a 5 anni: OS mediana 26,3 mesi per Pembrolizumab rispetto a 13,4 mesi per CT (HR 0,62; 0,48 - 0,81) (6). Cinque anni dopo la prima pubblicazione del KN-024, lo studio EMPOWER Lung-01 è stato pubblicato su Lancet (7). Ha valutato l'uso di Cemiplimab nella stessa popolazione e ha ottenuto risultati positivi anche in termini di OS (26,1 mesi nel braccio ICI contro 13,3 mesi nel braccio CT - HR 0,57; 0,46 - 0,71) (8) e PFS.

In relazione ai pazienti con bassa espressione (1-49%) o senza espressione di PD-L1 (negativi), la combinazione di immunoterapia e chemioterapia sembra essere una buona strategia di trattamento. Lo studio KEYNOTE-189, pubblicato su NEJM nel 2018, ha valutato l'uso di Pembrolizumab associato a una doppietta chemioterapica (Carboplatino o Cisplatino + Pemeterxed) in pazienti con adenocarcinoma polmonare senza alterazione del target (EGFR o ALK) indipendentemente dall'espressione di PD-L1 (9) . I loro risultati mostrano un beneficio in termini di sopravvivenza con l’uso della combinazione con ICI e i dati aggiornati sull’OS a 5 anni mantengono questo guadagno (19,4% contro 11,3%) (10). Nello stesso anno, lo studio KEYNOTE-407 ha valutato l’uso di Pembrolizumab in combinazione con TC in pazienti con istologia squamosa. Allo stesso modo, ha dimostrato un beneficio in termini di sopravvivenza (11). Nel suo aggiornamento più recente, i dati sull’OS a 5 anni mantengono il beneficio per il braccio di combinazione ICI, con una riduzione del 29% del rischio di morte (12).

In questo stesso sottogruppo sono stati valutati altri farmaci. Lo studio IMPOWER-150 ha valutato l'uso di Atezolizumab in combinazione con CT, con e senza l'inibitore del VEFG (Bevacizumab) (13). Comprendeva pazienti con adenocarcinoma polmonare metastatico e pazienti con mutazioni di EGFR e ALK, ma solo in una piccola percentuale. Lo studio ha raggiunto i suoi endpoint coprimari di PFS e OS, con una OS mediana di 19,0 mesi per la combinazione ICI+CT+Bevacizumab rispetto a 14,7 mesi per il braccio CT+Bevacizumab (14).

Infine è stata valutata anche la combinazione ICI. Tre studi meritano di essere evidenziati. Il primo di essi, CheckMate-227, ha valutato l'uso di Ipilimumab e Nivolumab, senza l'aggiunta di CT (15). È stato riscontrato un beneficio in termini di OS dalla combinazione, indipendentemente dall’espressione di PD-L1, con un’OS a 6 anni del 22% nella popolazione positiva per PD-L1 e del 16% in quella negativa (16). Il secondo, CheckMate-9LA, ha valutato l'utilizzo di Ipilimumab e Nivolumab, associati a due cicli CT. Lo schema ha portato a un beneficio in termini di OS, con una riduzione del rischio di morte del 27% nell’aggiornamento dei dati a cinque anni (17). Allo stesso modo, lo studio POSEIDON ha valutato l’uso di Durvalumab e Tremelimumab associati alla CT, portando ad un beneficio in termini di OS derivante dalla combinazione (18).

Di fronte a numerose opzioni, gli oncologi cercano caratteristiche e biomarcatori unici per orientare le loro decisioni. Considerano fattori del paziente come età, comorbidità e performance status. Per quanto riguarda i modelli tumorali, anche dettagli come l’istologia, la posizione della malattia metastatica (SNC vs. non SNC) e l’espressione di PD-L1 sono cruciali per guidare le loro scelte.

In relazione ai pazienti con mutazioni target utilizzabili, la gestione standard di prima linea può differire da quella esplorata in precedenza. Pertanto, è estremamente importante studiare la biologia molecolare, soprattutto nell'istologia non squamosa e nei pazienti non fumatori. La valutazione dei geni EGFR e ALK è essenziale, così come dei geni BRAF, RAS, RET, MET, NTRK, HER2 e ROS1.

Nello scenario attuale, esistono diverse opzioni terapeutiche mirate a specifiche mutazioni utilizzabili approvate in Brasile. Il test per queste mutazioni chiave è ampiamente disponibile ed è importante valutare la qualità, l’affidabilità e i tempi di risposta del test, nonché le alterazioni molecolari considerate dal medico quando sceglie la prima linea e sequenzia il trattamento.

In sintesi, il trattamento di prima linea del NSCLC presenta peculiarità e la valutazione molecolare è obbligatoria. Diversi regimi di trattamento hanno dimostrato benefici in termini di OS, ma non sono stati confrontati direttamente (15). Date le opzioni presentate, la sfida attuale è scegliere il miglior approccio terapeutico per ciascun paziente (16). La ricerca di biomarcatori che predicano la risposta e che aiutino nel processo decisionale è instancabile. Attualmente questa definizione viene fatta dagli oncologi specialisti, che utilizzano i dati fin qui presentati per effettuare la scelta. La valutazione dei sottogruppi in ogni studio, il profilo di tossicità e il dosaggio sono i punti presi in considerazione. Pertanto, l’identificazione di dati che aiutano i medici in questo processo decisionale diventa interessante.