Perfil clínico y demográfico completo de los pacientes con NSCLC (CA209-1529)

El cáncer de pulmón es la neoplasia con mayor incidencia en el mundo (considerando ambos sexos), con 2,4 millones (12,4%) de nuevos casos por año, según estimaciones del Observatorio Mundial del Cáncer (Globocan) en 2022 (1). La histología de células no pequeñas (NSCLC) es la más común y representa alrededor del 76% de los casos de cáncer de pulmón (2). A pesar de las mejoras en su prevención y diagnóstico, una gran proporción de pacientes son diagnosticados en la etapa avanzada de la enfermedad (57%) (3) y algunos de los diagnosticados con enfermedad localizada experimentarán recurrencia de la neoplasia. En este sentido, es necesario elegir el tratamiento de primera línea más adecuado.

La última década ha estado marcada por avances en el tratamiento del cáncer de pulmón. En cuanto al cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico sin mutación diana, la inclusión de la inmunoterapia en el arsenal terapéutico ha supuesto un aumento significativo de las tasas de supervivencia (2). Actualmente, con la excepción de unos pocos pacientes con contraindicaciones específicas, un inhibidor del punto de control inmunológico (ICI) estará presente en el tratamiento de primera línea de este grupo (4). El desafío actual es elegir el mejor enfoque de tratamiento para cada paciente.

El uso de ICI en primera línea se puede utilizar como monoterapia o terapia combinada. En 2016 se publicó en NEJM el estudio KEYNOTE-024, pionero en este escenario, que evaluó el uso de pembrolizumab en monoterapia en pacientes con puntaje TPS ≥50% (5). Fue un estudio positivo por su resultado primario de supervivencia libre de progresión (SSP), con una mediana de SSP de 10,3 meses para el grupo que recibió inmunoterapia versus 6,7 meses para el grupo que recibió quimioterapia (CT) (HR 0,5; 0,37 - 0,68 ). También demostró una ganancia significativa en la supervivencia general (SG), con una reafirmación del seguimiento a 5 años: mediana de SG de 26,3 meses para pembrolizumab versus 13,4 meses para CT (HR 0,62; 0,48 - 0,81) (6). Cinco años después de la primera publicación de KN-024, se publicó en The Lancet el estudio EMPOWER Lung-01 (7). Evaluó el uso de cemiplimab en la misma población y también obtuvo resultados positivos en relación con la SG (26,1 meses en el grupo ICI versus 13,3 meses en el grupo CT - HR 0,57; 0,46 - 0,71) (8) y PFS.

En relación a los pacientes con baja expresión (1-49%) o sin expresión de PD-L1 (negativo), la combinación de inmunoterapia y quimioterapia parece ser una buena estrategia de tratamiento. El estudio KEYNOTE-189, publicado en NEJM en 2018, evaluó el uso de Pembrolizumab asociado a quimioterapia doble (Carboplatino o Cisplatino + Pemetrexed) en pacientes con adenocarcinoma de pulmón sin alteración de la diana (EGFR o ALK) independientemente de la expresión de PD-L1 (9) . Sus resultados muestran un beneficio en la supervivencia con el uso de la combinación con ICI y los datos actualizados sobre la SG a 5 años mantienen esta ganancia (19,4 % frente a 11,3 %) (10). Ese mismo año, el estudio KEYNOTE-407 evaluó el uso de pembrolizumab en combinación con TC en pacientes con histología escamosa. De manera similar, demostró un beneficio en la supervivencia (11). En su actualización más reciente, los datos de SG a 5 años mantienen el beneficio para el grupo de combinación ICI, con una reducción del 29 % en el riesgo de muerte (12).

En este mismo subgrupo se evaluaron otros medicamentos. El estudio IMPOWER-150 evaluó el uso de Atezolizumab en combinación con CT, con y sin el inhibidor VEFG (Bevacizumab) (13). Incluyó pacientes con adenocarcinoma de pulmón metastásico y pacientes con mutaciones de EGFR y ALK, pero solo en una pequeña proporción. El estudio cumplió sus criterios de valoración coprimarios de SSP y SG, con una mediana de SG de 19,0 meses para la combinación ICI+CT+Bevacizumab frente a 14,7 meses para el grupo de CT+Bevacizumab (14).

Finalmente, también se evaluó la combinación ICI. Vale la pena destacar tres estudios. El primero de ellos, CheckMate-227, evaluó el uso de Ipilimumab y Nivolumab, sin adición de CT (15). Hubo un beneficio en la SG con la combinación, independientemente de la expresión de PD-L1, con una SG a 6 años del 22 % en la población positiva para PD-L1 y del 16 % en la población negativa (16). El segundo, CheckMate-9LA, evaluó el uso de Ipilimumab y Nivolumab, asociados a dos ciclos de TC. El plan generó un beneficio en la SG, con una reducción del riesgo de muerte del 27 % en la actualización de datos de cinco años (17). De manera similar, el estudio POSEIDON evaluó el uso de Durvalumab y Tremelimumab asociados con CT, lo que condujo a un beneficio en la SG de la combinación (18).

Cuando se enfrentan a numerosas opciones, los oncólogos buscan características y biomarcadores únicos para fundamentar sus decisiones. Consideran factores del paciente como la edad, las comorbilidades y el estado funcional. Con respecto a los patrones tumorales, detalles como la histología, la ubicación de la enfermedad metastásica (SNC versus no SNC) y la expresión de PD-L1 también son cruciales para guiar sus elecciones.

En relación con los pacientes con mutaciones diana procesables, el tratamiento estándar de primera línea puede diferir del explorado previamente. Por tanto, es de suma importancia investigar la biología molecular, especialmente en histología no escamosa y en pacientes no fumadores. Es fundamental la evaluación de los genes EGFR y ALK, así como de los genes BRAF, RAS, RET, MET, NTRK, HER2 y ROS1.

En el escenario actual, existen varias opciones de tratamiento dirigidas a mutaciones procesables específicas aprobadas en Brasil. Las pruebas para estas mutaciones clave están ampliamente disponibles, y es importante evaluar la calidad, confiabilidad y tiempo de respuesta de la prueba, así como las alteraciones moleculares consideradas por el médico al elegir la primera línea y secuenciar el tratamiento.

En resumen, el tratamiento de primera línea del NSCLC tiene peculiaridades y la evaluación molecular es obligatoria. Varios regímenes de tratamiento han demostrado beneficios en la SG, pero no se han comparado directamente (15). Dadas las opciones presentadas, el desafío actual es elegir el mejor enfoque de tratamiento para cada paciente (16). La búsqueda de biomarcadores que predigan la respuesta, que ayuden en la toma de decisiones, es incansable. Actualmente, esta definición la realizan los oncólogos especialistas, que utilizan los datos presentados hasta el momento para realizar la elección. Las evaluaciones de subgrupos en cada estudio, el perfil de toxicidad y la dosis son puntos que se tienen en cuenta. Así, se vuelve atractiva la identificación de datos que ayuden a los médicos en esta toma de decisiones.