Umfassende demografische Daten und klinisches Profil von NSCLC-Patienten (CA209-1529)

Laut Schätzungen des Global Cancer Observatory (Globocan) im Jahr 2022 ist Lungenkrebs mit 2,4 Millionen (12,4 %) neuen Fällen pro Jahr die am häufigsten vorkommende Neubildung der Welt (bei beiden Geschlechtern) (1). Die nicht-kleinzellige Histologie (NSCLC) ist am häufigsten und macht etwa 76 % der Lungenkrebsfälle aus (2). Trotz Verbesserungen in der Prävention und Diagnose wird bei einem großen Teil der Patienten die Erkrankung im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert (57 %) (3), und bei einigen Patienten mit diagnostizierter lokalisierter Erkrankung kommt es zu einem erneuten Auftreten des Neoplasmas. In diesem Sinne ist die Auswahl der am besten geeigneten Erstbehandlung erforderlich.

Das letzte Jahrzehnt war geprägt von Fortschritten in der Behandlung von Lungenkrebs. Bei metastasiertem nichtkleinzelligem Lungenkrebs ohne Zielmutation hat die Einbeziehung der Immuntherapie in das therapeutische Arsenal zu einer deutlichen Steigerung der Überlebensraten geführt (2). Derzeit wird, mit Ausnahme einiger weniger Patienten mit spezifischen Kontraindikationen, ein immunologischer Checkpoint-Inhibitor (ICI) in der Erstbehandlung dieser Gruppe eingesetzt (4). Die aktuelle Herausforderung besteht darin, für jeden Patienten den besten Behandlungsansatz auszuwählen.

Der Einsatz von ICI in der Erstlinientherapie kann als Monotherapie oder Kombinationstherapie erfolgen. Im Jahr 2016 wurde die KEYNOTE-024-Studie in NEJM veröffentlicht, einem Pionier in diesem Szenario, die den Einsatz einer Pembrolizumab-Monotherapie bei Patienten mit einem TPS-Score ≥50 % bewertete (5). Es handelte sich um eine positive Studie hinsichtlich des primären Ergebnisses des progressionsfreien Überlebens (PFS), mit einem mittleren PFS von 10,3 Monaten für die Gruppe, die eine Immuntherapie erhielt, gegenüber 6,7 Monaten für die Gruppe, die eine Chemotherapie (CT) erhielt (HR 0,5; 0,37 – 0,68). ). Es zeigte sich auch ein signifikanter Anstieg des Gesamtüberlebens (OS) mit einer erneuten Bestätigung nach 5 Jahren: mittleres OS 26,3 Monate für Pembrolizumab gegenüber 13,4 Monaten für CT (HR 0,62; 0,48 – 0,81) (6). Fünf Jahre nach der Erstveröffentlichung von KN-024 wurde die Studie EMPOWER Lung-01 im Lancet veröffentlicht (7). Er bewertete den Einsatz von Cemiplimab in derselben Population und erzielte auch positive Ergebnisse in Bezug auf OS (26,1 Monate im ICI-Arm gegenüber 13,3 Monaten im CT-Arm – HR 0,57; 0,46 – 0,71) (8) und PFS.

Bei Patienten mit geringer Expression (1–49 %) oder ohne PD-L1-Expression (negativ) scheint die Kombination von Immuntherapie und Chemotherapie eine gute Behandlungsstrategie zu sein. Die KEYNOTE-189-Studie, die 2018 in NEJM veröffentlicht wurde, untersuchte den Einsatz von Pembrolizumab in Verbindung mit einer Doublet-Chemotherapie (Carboplatin oder Cisplatin + Pemetrexed) bei Patienten mit Lungenadenokarzinom ohne Zielveränderung (EGFR oder ALK), unabhängig von der PD-L1-Expression (9). . Ihre Ergebnisse zeigen einen Überlebensvorteil bei der Verwendung der Kombination mit ICI und aktualisierte Daten zum 5-Jahres-OS bestätigen diesen Gewinn (19,4 % gegenüber 11,3 %) (10). Im selben Jahr untersuchte die Studie KEYNOTE-407 den Einsatz von Pembrolizumab in Kombination mit CT bei Patienten mit Plattenepithel-Histologie. Ebenso zeigte es einen Überlebensvorteil (11). In der jüngsten Aktualisierung weisen die 5-Jahres-OS-Daten weiterhin einen Vorteil für den ICI-Kombinationsarm auf, mit einer Reduzierung des Sterberisikos um 29 % (12).

In derselben Untergruppe wurden auch andere Medikamente bewertet. Die IMPOWER-150-Studie untersuchte den Einsatz von Atezolizumab in Kombination mit CT, mit und ohne den VEFG-Inhibitor (Bevacizumab) (13). Es umfasste Patienten mit metastasiertem Lungenadenokarzinom und Patienten mit EGFR- und ALK-Mutationen, allerdings nur in einem kleinen Anteil. Die Studie erreichte ihre koprimären Endpunkte PFS und OS mit einem medianen OS von 19,0 Monaten für die ICI+CT+Bevacizumab-Kombination gegenüber 14,7 Monaten für den CT+Bevacizumab-Arm (14).

Abschließend wurde auch die ICI-Kombination bewertet. Drei Studien sind hervorzuheben. Der erste von ihnen, CheckMate-227, bewertete den Einsatz von Ipilimumab und Nivolumab ohne den Zusatz von CT (15). Die Kombination ergab unabhängig von der PD-L1-Expression einen OS-Vorteil mit einem 6-Jahres-OS von 22 % in der PD-L1-positiven Population und 16 % in der negativen Population (16). Die zweite Studie, CheckMate-9LA, bewertete den Einsatz von Ipilimumab und Nivolumab im Zusammenhang mit zwei CT-Zyklen. Das Programm führte zu einer Verbesserung des Gesamtüberlebens mit einer Verringerung des Sterberisikos um 27 % bei der Datenaktualisierung über fünf Jahre (17). In ähnlicher Weise wurde in der POSEIDON-Studie der Einsatz von Durvalumab und Tremelimumab in Verbindung mit CT untersucht, was zu einem Vorteil des OS durch die Kombination führte (18).

Wenn Onkologen mit zahlreichen Optionen konfrontiert werden, suchen sie nach einzigartigen Merkmalen und Biomarkern, um ihre Entscheidungen zu treffen. Sie berücksichtigen Patientenfaktoren wie Alter, Komorbiditäten und Leistungsstatus. In Bezug auf Tumormuster sind auch Details wie die Histologie, der Ort der metastasierenden Erkrankung (ZNS vs. Nicht-ZNS) und die PD-L1-Expression entscheidend für ihre Entscheidungen.

Bei Patienten mit umsetzbaren Zielmutationen kann die standardmäßige Erstbehandlung von der zuvor untersuchten abweichen. Daher ist es äußerst wichtig, die Molekularbiologie zu untersuchen, insbesondere bei der Histologie ohne Plattenepithelkarzinom und bei Nichtraucherpatienten. Wesentlich ist die Auswertung der EGFR- und ALK-Gene sowie der BRAF-, RAS-, RET-, MET-, NTRK-, HER2- und ROS1-Gene.

Im aktuellen Szenario gibt es in Brasilien mehrere Behandlungsoptionen, die auf bestimmte umsetzbare Mutationen abzielen. Tests auf diese Schlüsselmutationen sind weit verbreitet, und die Beurteilung der Qualität, Zuverlässigkeit und Durchlaufzeit des Tests sowie der molekularen Veränderungen, die der Arzt bei der Auswahl der ersten Linie und der Reihenfolge der Behandlung berücksichtigt, ist wichtig.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Erstbehandlung von NSCLC Besonderheiten aufweist und eine molekulare Bewertung obligatorisch ist. Mehrere Behandlungsschemata haben einen Nutzen beim OS gezeigt, sie wurden jedoch nicht direkt verglichen (15). Angesichts der dargestellten Optionen besteht die aktuelle Herausforderung darin, für jeden Patienten den besten Behandlungsansatz auszuwählen (16). Die Suche nach Biomarkern, die eine Reaktion vorhersagen und bei der Entscheidungsfindung helfen, ist unermüdlich. Derzeit wird diese Definition von spezialisierten Onkologen vorgenommen, die die bisher vorgelegten Daten für ihre Entscheidung heranziehen. In jeder Studie werden Untergruppenbewertungen, das Toxizitätsprofil und die Dosierung berücksichtigt. Dadurch wird die Identifizierung von Daten, die Ärzten bei dieser Entscheidungsfindung helfen, attraktiv.