Omfattende demografi og klinisk profil af NSCLC-patienter (CA209-1529)

Lungekræft er den hyppigst forekommende neoplasma i verden (betragtning af begge køn) med 2,4 millioner (12,4 %) nye tilfælde om året, baseret på estimater fra Global Cancer Observatory (Globocan) i 2022 (1). Ikke-småcellet histologi (NSCLC) er den mest almindelige og repræsenterer omkring 76 % af lungekræfttilfældene (2). På trods af forbedringer i forebyggelsen og diagnosticeringen er en stor del af patienterne diagnosticeret i det fremskredne stadium af sygdommen (57%) (3), og nogle af dem, der er diagnosticeret med lokaliseret sygdom, vil opleve recidiv af neoplasmen. I denne forstand er det nødvendigt at vælge den mest passende førstelinjebehandling.

Det sidste årti har været præget af fremskridt i behandlingen af ​​lungekræft. Hvad angår metastatisk ikke-småcellet lungecancer uden målmutation, har inklusion af immunterapi i det terapeutiske arsenal ført til en signifikant stigning i overlevelsesrater (2). På nuværende tidspunkt, med undtagelse af nogle få patienter, der har fået specifikke kontraindikationer, vil en immunologisk kontrolpunkthæmmer (ICI) være til stede i førstelinjebehandlingen af ​​denne gruppe (4). Den aktuelle udfordring er at vælge den bedste behandlingsmetode for hver patient.

Brugen af ​​ICI i første linje kan bruges som monoterapi eller kombinationsterapi. I 2016 blev KEYNOTE-024-studiet offentliggjort i NEJM, en pioner i dette scenarie, som evaluerede brugen af ​​Pembrolizumab monoterapi hos patienter med en TPS-score ≥50 % (5). Det var et positivt studie for dets primære resultat af progressionsfri overlevelse (PFS), med en median PFS på 10,3 måneder for gruppen, der fik immunterapi versus 6,7 måneder for gruppen, der modtog kemoterapi (CT) (HR 0,5; 0,37 - 0,68 ). Det viste også en signifikant gevinst i den samlede overlevelse (OS), med 5-års opfølgningsbekræftelse - median OS 26,3 måneder for Pembrolizumab versus 13,4 måneder for CT (HR 0,62; 0,48 - 0,81) (6). Fem år efter den første udgivelse af KN-024 blev EMPOWER Lung-01-undersøgelsen offentliggjort i Lancet (7). Han evaluerede brugen af ​​Cemiplimab i samme population og opnåede også positive resultater i forhold til OS (26,1 måneders ICI-arm versus 13,3 måneder i CT-armen - HR 0,57; 0,46 - 0,71) (8) og PFS.

I forhold til patienter med lavt udtryk (1-49%) eller uden PD-L1-ekspression (negativ) fremstår kombinationen af ​​immunterapi og kemoterapi som en god behandlingsstrategi. KEYNOTE-189-studiet, offentliggjort i NEJM i 2018, evaluerede brugen af ​​Pembrolizumab forbundet med dublet kemoterapi (Carboplatin eller Cisplatin + Pemetrexed) hos patienter med lungeadenokarcinom uden målændring (EGFR eller ALK) uanset PD-L1-ekspression (9) . Deres resultater viser en overlevelsesfordel ved brug af kombinationen med ICI, og opdaterede data om 5-års OS opretholder denne gevinst (19,4 % mod 11,3 %) (10). Samme år evaluerede KEYNOTE-407-studiet brugen af ​​Pembrolizumab i kombination med CT hos patienter med pladevævshistologi. På samme måde viste det en overlevelsesgevinst (11). I sin seneste opdatering fastholder de 5-årige OS-data fordelene for ICI-kombinationsarmen med en 29 % reduktion i risikoen for død (12).

I den samme undergruppe blev andre lægemidler evalueret. IMPOWER-150-studiet evaluerede brugen af ​​Atezolizumab i kombination med CT, med og uden VEFG-hæmmeren (Bevacizumab) (13). Det omfattede patienter med metastatisk lungeadenokarcinom og inkluderede patienter med EGFR- og ALK-mutationer, men kun i en lille andel. Studiet opfyldte dets coprimære endepunkter for PFS og OS, med en median OS på 19,0 måneder for ICI+CT+Bevacizumab-kombinationen versus 14,7 måneder for CT+Bevacizumab-armen (14).

Endelig blev ICI-kombinationen også evalueret. Tre undersøgelser er værd at fremhæve. Den første af dem, CheckMate-227, evaluerede brugen af ​​Ipilimumab og Nivolumab uden tilføjelse af CT (15). Der var en OS-fordel ved kombinationen, uanset PD-L1-ekspression, med 6-års OS på 22 % i den PD-L1-positive population og 16 % i den negative (16). Den anden, CheckMate-9LA evaluerede brugen af ​​Ipilimumab og Nivolumab, forbundet med to CT-cyklusser. Ordningen førte til en fordel i OS, med en reduktion i risikoen for død med 27 % i fem års dataopdatering (17). På samme måde evaluerede POSEIDON-studiet brugen af ​​Durvalumab og Tremelimumab i forbindelse med CT, hvilket førte til en fordel i OS fra kombinationen (18).

Når de konfronteres med adskillige muligheder, søger onkologer unikke egenskaber og biomarkører for at informere deres beslutninger. De overvejer patientfaktorer såsom alder, komorbiditeter og præstationsstatus. Med hensyn til tumormønstre er detaljer som histologi, placeringen af ​​metastatisk sygdom (CNS vs. ikke-CNS) og PD-L1-ekspression også afgørende for at vejlede deres valg.

I forhold til patienter med handlingsbare målmutationer kan standard førstelinjebehandling afvige fra den tidligere undersøgte. Derfor er det ekstremt vigtigt at undersøge molekylærbiologi, især i ikke-pladeepitel histologi og hos ikke-rygende patienter. Evalueringen af ​​EGFR- og ALK-generne er essentiel, såvel som BRAF-, RAS-, RET-, MET-, NTRK-, HER2- og ROS1-generne.

I det nuværende scenarie er der flere behandlingsmuligheder rettet mod specifikke handlingsegnede mutationer godkendt i Brasilien. Testning for disse nøglemutationer er bredt tilgængelig, og vurdering af testens kvalitet, pålidelighed og behandlingstid samt de molekylære ændringer, som lægen overvejer ved valg af første linje og sekventering af behandlingen, er vigtig.

Sammenfattende har førstelinjebehandling af NSCLC særegenheder, og molekylær evaluering er obligatorisk. Flere behandlingsregimer har vist fordele ved OS, men de er ikke blevet direkte sammenlignet (15). Givet de muligheder, der præsenteres, er den aktuelle udfordring at vælge den bedste behandlingsmetode for hver patient (16). Søgningen efter biomarkører, der forudsiger respons, som hjælper med beslutningstagning, er utrættelig. I øjeblikket er denne definition lavet af specialiserede onkologer, som bruger de hidtil præsenterede data til at træffe valget. Undergruppevurderinger i hver undersøgelse, toksicitetsprofilen og doseringen er punkter, der tages i betragtning. Dermed bliver identifikation af data, der hjælper læger i denne beslutningstagning, attraktiv.