CNCT19:n tutkimus uusivien tai lääkkeille vastaamattomien neurologisten autoimmuunisairauksien hoidossa

Sisällyttämiskriteerit:

1. Potilaat, jotka ovat valmiita allekirjoittamaan tietoon perustuvan suostumuksen;
2. Ikä 18–75 vuotta, mies tai nainen;

3. Seulonnassa subjekteilla, joilla on relapsoituneet/refraktaariset vastaainevälitteiset tulehdukselliset neurologiset taudit ilman tehokasta hoitoa, CD19+ B-solujen ilmentymä verenkierrossa ja eri indikaatioiden erityiskriteerit täyttävät:

   • Neuromyelitis optica -spektrumihäiriö (NMOSD): Noudattaa kansainvälisen paneelin (IPND) vuonna 2015 julkaisemia NMOSD:n diagnostisia kriteerejä ja täyttää seuraavat vaatimukset:

     1. akvaporini 4 (AQP4) -IgG positiivinen
     2. Ainakin yhtä immunosuppressanttia on käytetty yli vuoden ja oireet eivät ole olleet hyvin kontrolloitavissa;
     3. EDSS-pisteet ≤8;
     4. Seulontaa edeltävän 24 kuukauden aikana on oltava vähintään kaksi relapsia tai vähintään yksi relapsi viimeisten 12 kuukauden aikana, ja relapsien on oltava vakaana vähintään 4 viikkoa.

   • Myasthenia gravis (MG): MG-subjektit, jotka täyttävät MGFA-luokituksen II–IV määritelmän vuoden 2020 Amerikkalaisen Myasthenia Gravis -säätiön (MGFA) diagnostisten kriteerien mukaisesti ja täyttävät seuraavat vaatimukset:

     1. AChR-Ab seerumipositiivinen tai MuSK-vasta-ainepositiivinen;
     2. MG-ADL-pisteet ovat ≥6, ja silmälihaspisteet ovat alle 50 % kokonaispisteistä;
     3. Aiemmassa hoidossa on yksi seuraavista huonosta kontrollista: i. Vähintään kahdella perinteisellä immunoterapialääkkeellä (mukaan lukien hormoni- ja ei-hormoni-immunosuppressantit) on käytetty ≥1 vuotta ilman hoitovirhettä, eli huolimatta IST-hoidosta ADL pysyy jatkuvasti heikentyneenä (jatkuva heikkous, kriisi tai IST:n sietämättömyys); ii. Ainakin yksi IST-hoito on epäonnistunut, ja pitkäaikainen PE- tai IVIg-hoito tarvitaan oireiden kontrollointiin, eli PE- tai IVIg-hoitoa lihasheikkoudelle on suoritettava säännöllisesti vähintään kahden jakson ajan viimeisten 12 kuukauden aikana.

   • Krooninen tulehduksellinen demyelinisoiva polyradikuloneuropatia (CIDP): Täyttää vuoden 2021 EAN/PNS-diagnostiset kriteerit (progressiivinen tai toistuva tyyppi) ja korjatun INCAT-vammaisuusasteikon kokonaispisteet ovat 2–9 (joista 2 pistettä tulee jalan vammaisuudesta), ja täyttää seuraavat vaatimukset:

     1. Vähintään yksi ensilinjan hoito (kortisolihoito, γ-globuliini tai plasmaerityshoito) on standardoidusti käytetty yli 3 kuukautta ilman hyvää oireiden kontrollia;
     2. Kortisolin, gammaglobuliinin ja plasmaerityksen sietämättömyys sivuvaikutusten tai muiden olosuhteiden vuoksi;
     3. Määritetty aktiiviseksi taudiksi (CIDP-tautiaktiivisuustila [CDAS] pisteet ≥2), (taudin on osoitettava aktiivisuutta ja kliinisesti merkittävää heikkenemistä vähintään yhdellä CIDP-kliinisellä arviointityökalulla (mukaan lukien INCAT, I-RODS tai keskimääräinen puristusvoima).

   • Multipli skleroosi (MS): Vuoden 2017 uudistettujen McDonald-diagnostisten kriteerien mukaan tehdään kliininen MS-diagnoosi, ja seuraavat kolme kohtaa täyttyvät samanaikaisesti:

     a) Ennen ICF:tä ja jossakin seuraavista tilanteista: i. Kahden viimeisen vuoden aikana on kirjattu kaksi relapsia. ii. Yksi relapsi on kirjattu viimeisen vuoden aikana. iii. Gd-vahvistetun MRI-skannauksen tulos oli positiivinen vuoden kuluessa ennen seulontaa. Huomio: Jos edellisen vuoden aikana ei ole kirjattu positiivista Gd-vahvistetun skannauksen tulosta, voidaan käyttää seulonta-MRI-skannauksen tuloksia.

     b) Neurologinen vakaus kuukauden sisällä ennen seulontaa ja perustetta (mukaan lukien MS-relapsin puuttuminen tässä vaiheessa).

   • Autoimmuuni-encefalitti (AE): Vuoden 2016 kansallisten diagnostisten kriteerien mukaisesti subjekti on diagnosoitu autoimmuuni-encefalitiksi ja täyttää kaikki seuraavat vaatimukset:

     1. Ainakin yksi patogeeninen vasta-aine, NMDAR tai LGI1, on positiivinen;
     2. Aiemmin standardoidusti käytetty kortikosteroideja, vähintään yhtä immunosuppressanttia/modulaattoria, mukaan lukien CD20-monoklonaalisia vasta-aineita, joilla on huono oireiden kontrolli tai sietämättömyys;
     3. Autoimmuuni-encefalitti on ilmennyt 3 kuukauden kuluessa ennen seulontaa;
     4. Muokattu Rankin-asteikko (mRS) pisteet ≥2 tai Kliininen arviointiasteikko autoimmuuni-encefalitille (CASE) pisteet ≥4.

   • Anti-myeliini oligodendrosyytti glykoproteiini immunoglobuliini G -vasta-aineeseen liittyvä sairaus (MOGAD): Noudattaa kansainvälisen MOGAD-asiantuntijaryhmän vuonna 2023 julkaisemia diagnostisia kriteerejä ja täyttää kaikki seuraavat vaatimukset:

     1. Seerumipositiivinen anti-MOG-vasta-aineille
     2. MOGAD-relapsin historia ≥1 kertaa 12 kuukauden sisällä ennen seulontaa tai ≥2 kertaa 24 kuukauden sisällä ennen seulontaa.

4. Sopiva elinten toiminta, noudattaa seuraavia kriteerejä:

   • Verenkuva: Absoluuttinen lymfosyyttimäärä (ALC) ≥0,4×109/L, verihiutaleiden määrä (PLT) ≥50×109/L, hemoglobiini ≥80 g/L;
   • Veren hyytymistoiminta: Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤1,5 kertaa normaalin yläraja (ULN), ja aktivoitu osittainen protrombiiniaika (APTT) ≤1,5 kertaa ULN;
   • Maksatoiminta: Seerumin aspartaatti-aminotransferaasi (AST) ja alaniini-aminotransferaasi (ALT) ≤3 kertaa ULN, kokonaisbilirubiini ≤1,5 kertaa ULN;
   • Munuaistoiminta: Seerumin kreatiniini ≤1,5×ULN tai kreatiniinin puhdistuminen (Cockcroft Gault -kaava) ≥60 mL/min;
   • Keuhkotoiminta: Sisäilmanvaihdon olosuhteissa, hapenottamattomassa tilassa veren happikyllästys ≥92%; Kliinisesti merkittävää pleuraefuusiota ei ole.
5. Kliininen lääkäri arvioi potilaan tilan ja salli glukokortikoidien käytön tutkimusjakson aikana annoksella, joka ei ylitä 10 mg prednisolonia tai sen vastaavaa, ja salli kaikkien immunosuppressanttien keskeyttämisen.
6. Subjektit, joiden kumppanit ovat hedelmällisiä, suostuvat käyttämään tehokkaita ehkäisykeinoja koko hoitojakson ajan ja 24 kuukauden ajan hoidon jälkeen, eikä tänä aikana saa lahjoittaa munasoluja/siittiöitä avustettuun lisääntymiseen. Hedelmällisen iän naissubjekteilla (naiset, joille on tehty sterilisaatioleikkaus tai jotka ovat olleet menopausissa ≥12 kuukautta, eivät katsota hedelmällisiksi) on negatiivinen virtsaraskaus- tai veriraskaus testi seulontajakson aikana.

Poissulkemiskriteerit:

1. Nykyiset sairaudet tai neurologiset häiriöt, jotka voivat vaikuttaa tehokkuuden arviointiin, kuten dementia, skitsofrenia, kaksisuuntainen mielialahäiriö, vakava masennushäiriö, historia useista aivovammoista, nykyinen alkoholin/päihteiden väärinkäyttö tai riippuvuus, tai alkoholin/päihteiden riippuvuus viimeisten kahden vuoden aikana.
2. Raskaus tai imetys;
3. On aiemmin saanut elimen tai hematopoieettisen kantasolun siirron;
4. Uuden tromboosin tai organ infarktin historia viimeisten kuuden kuukauden aikana;
5. Potilaat, joilla on diagnosoitu aktiivinen sidekudostauteja ja jotka tarvitsevat ei-hormonaalisia immunosuppressantteja/modulaattoreita hoitoon;
6. Yhdistettynä aktiivisiin infektioihin (kuten sepsi, bakteremia, mykoosi, kontrolloimaton keuhkokuume ja aktiivinen tuberkuloosi jne.);
7. Positiivinen hepatiitti B -pinta-antigeeni (HBsAg) ja/tai hepatiitti Be -antigeeni (HBeAg); Positiivinen hepatiitti Be -vasta-aine (HBe-Ab) ja/tai hepatiitti B -ydinvasta-aine (HBc-Ab), ja HBV-DNA kopioiden määrä suurempi kuin mitattava alaraja; Positiivinen hepatiitti C (HCV) -vasta-aine Positiivinen ihmisen immunnpuutostaudin virus (HIV) -vasta-aine; Ne, jotka testaavat positiivisiksi syfilikselle (TP); EBV-DNA:n ja CMV-DNA:n kopioiden määrät suurempia kuin mitattava alaraja.
8. On suoritettu merkittävä leikkaus, jonka tutkija arvioi sopimattomaksi sisällyttämiseen 4 viikon sisällä ennen seulontaa;
9. Muut pahanlaatuiset kasvaimet, jotka ovat ilmenneet tai ovat nykyisin olemassa viiden vuoden sisällä ennen seulontaa, poissuljetaan, paitsi ne, joilla on merkityksetön metastasointi- tai kuolemariski ja parantuvat kasvaimet, kuten hyvin hoidettu kohdunkaulan karsinooma in situ ja ihon basalisolukarsinooma.

10. Potilaan sydän täyttää minkä tahansa seuraavista ehdoista:

    • Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≤45%;
    • Pysyvä korkea verenpaine (≥160/100 MMHG), joka pysyy kontrolloimattomana standardoidusta hoidosta huolimatta
    • New Yorkin Sydänsäätiön (NYHA) luokan III tai IV kongestiivinen sydämen vajaatoiminta tai aktiivinen sydäntauti;
    • Vakavat arytmiat, jotka vaativat hoitoa (ei sisällä eteisvärinää ja paroksysmaalista supraventrikulaarista takykardiaa);
    • QTcB-väli on ≥450 ms miehillä ja ≥470 ms naisilla (QTcB=QT/RR1/2);
    • Sydäninfarkti, ohitusleikkaus tai stenttileikkaus 6 kuukauden sisällä ennen tutkimusta;
    • Muut sydäntaudit, joita tutkija katsoi sopimattomiksi osallistumiseen;
11. On saanut elävän rokotteen 6 viikon sisällä ennen seulontaa.
12. Osallistuu muihin interventiivisiin kliinisiin tutkimuksiin ennen solujen uudelleeninfuusiota tai saa aktiivisen tutkittavan lääkkeen hoitoa 5 puoliintumisajan sisällä. Ne, jotka ovat saaneet aktiivista koelääkehoitoa tai aikovat osallistua toiseen kliiniseen koetutkimukseen tai saada hoitoa muuta kuin protokollassa määrättyä koko tutkimusjakson ajan.
13. Ne, joilla tiedetään olevan yliherkkyysreaktioita testissä käytettyjen valmisteiden ainesosiin;
14. Aiemmin saanut CAR-T-soluterapiaa;
15. Muut olosuhteet, joita tutkija pitää sopimattomina osallistumiseen tutkimukseen.