Badanie CNCT19 w leczeniu nawracających lub opornych na leczenie neurologicznych chorób autoimmunologicznych

Kryteria włączenia:

1. Pacjenci, którzy są gotowi podpisać formularz świadomej zgody;
2. W wieku 18–75 lat, mężczyźni lub kobiety;

3. Podczas badań przesiewowych, pacjenci z nawrotowymi/opornymi na leczenie przeciwciałami zapalnymi chorobami neurologicznymi bez skutecznego leczenia, ekspresją komórek B CD19+ we krwi obwodowej i spełniającymi specjalne kryteria dla różnych wskazań obejmują:

   • Zespół neuromyelitis optica (NMOSD): Zgodność z kryteriami diagnostycznymi NMOSD według Międzynarodowego panelu ds. diagnostyki NMO (IPND) z 2015 roku i spełnienie następujących wymagań:

     1. dodatni wynik na akwaporynę 4 (AQP4)-IgG
     2. Przez ponad rok stosowano co najmniej jeden lek immunosupresyjny, a objawy nie były dobrze kontrolowane;
     3. Wynik EDSS ≤8 punktów;
     4. W ciągu 24 miesięcy przed badaniem przesiewowym musiały wystąpić co najmniej dwa nawroty lub co najmniej jeden nawrót w ciągu ostatnich 12 miesięcy, a nawroty powinny być stabilne przez co najmniej 4 tygodnie.

   • Miastenia (MG): Pacjenci z MG, którzy spełniają klasyfikację MGFA II–IV według kryteriów diagnostycznych Amerykańskiej Fundacji Miastenii Gravis (MGFA) z 2020 roku i spełniają następujące wymagania:

     1. Dodatni wynik surowicy na przeciwciała przeciwko receptorowi acetylocholiny (AChR-Ab) lub przeciwciała przeciwko kinazie specyficznej dla mięśni (MuSK);
     2. Wynik MG-ADL ≥6 punktów, a wynik mięśni ocznych stanowi mniej niż 50% całkowitego wyniku;
     3. Występuje jeden z następujących warunków słabej kontroli w poprzednim leczeniu: i. Po zastosowaniu co najmniej dwóch konwencjonalnych leków immunoterapeutycznych (w tym hormonów i niehormonalnych leków immunosupresyjnych) przez ≥1 rok bez niepowodzenia leczenia, tj. pomimo otrzymania leczenia IST, ADL pozostaje upośledzony (utrzymująca się słabość, kryzys lub nietolerancja IST); ii. Co najmniej jedno leczenie IST zakończyło się niepowodzeniem i wymagane jest długotrwałe leczenie PE lub IVIg w celu kontroli objawów, tj. leczenie PE lub IVIg z powodu osłabienia mięśni musiało być regularnie przeprowadzane przez co najmniej dwa cykle w ciągu ostatnich 12 miesięcy.

   • Przewlekła zapalna polineuropatia demielinizacyjna (CIDP): Spełnienie kryteriów diagnostycznych EAN/PNS z 2021 roku (typ postępujący lub nawracający) i uzyskanie skorygowanego całkowitego wyniku skali niepełnosprawności INCAT w zakresie 2–9 (przy czym 2 punkty pochodzą z niepełnosprawności nóg) oraz spełnienie następujących wymagań:

     1. Znormalizowane stosowanie co najmniej jednej terapii pierwszego rzutu (terapia kortykosteroidami, γ-globuliną lub wymiana osocza) przez ponad 3 miesiące ze słabą kontrolą objawów;
     2. Nietolerancja kortykosteroidów, gamma-globuliny i wymiany osocza z powodu działań niepożądanych lub innych okoliczności;
     3. Ustalenie aktywnej choroby (wynik aktywności choroby CIDP [CDAS] ≥2), (choroba musi wykazywać aktywność i prezentować klinicznie istotne pogorszenie w co najmniej jednym narzędziu oceny klinicznej CIDP (w tym INCAT, I-RODS lub średnia siła chwytu)

   • Stwardnienie rozsiane (MS): Zgodnie ze zmodyfikowanymi kryteriami diagnostycznymi McDonalda z 2017 roku, postawiono kliniczne rozpoznanie MS i jednocześnie spełniono następujące trzy punkty:

     a) Przed ICF i w którejkolwiek z następujących sytuacji: i. W ciągu ostatnich dwóch lat odnotowano dwa nawroty. ii. W ciągu ostatniego roku odnotowano jeden nawrót. iii. Wynik badania MRI z kontrastem Gd był dodatni w ciągu roku przed badaniem przesiewowym. Uwaga: Jeśli w poprzednim roku nie odnotowano dodatniego wyniku badania z kontrastem Gd, można wykorzystać wyniki badania MRI przesiewowego.

     b) Stabilność neurologiczna w ciągu miesiąca przed badaniem przesiewowym i punktem wyjściowym (w tym brak nawrotu MS na tym etapie)

   • Autoimmunologiczne zapalenie mózgu (AE): Zgodnie z Międzynarodowymi Kryteriami Diagnostycznymi Autoimmunologicznego Zapalenia Mózgu z 2016 roku, pacjent został zdiagnozowany z autoimmunologicznym zapaleniem mózgu i spełnił wszystkie następujące wymagania:

     1. Dodatni wynik na co najmniej jedno przeciwciało patogenne, NMDAR lub LGI1;
     2. Wcześniej znormalizowane stosowanie kortykosteroidów, co najmniej jednego leku immunosupresyjnego/modulatora, w tym przeciwciał monoklonalnych anty-CD20 ze słabą kontrolą objawów lub nietolerancją;
     3. Autoimmunologiczne zapalenie mózgu wystąpiło w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym;
     4. Wynik zmodyfikowanej skali Rankina (mRS) ≥2 lub wynik skali oceny klinicznej autoimmunologicznego zapalenia mózgu (CASE) ≥4.

   • Choroba związana z przeciwciałami IgG przeciwko glikoproteinie oligodendrocytów mieliny (MOGAD): Zgodność z kryteriami diagnostycznymi opublikowanymi przez Międzynarodową Grupę Ekspertów ds. MOGAD w 2023 roku i spełnienie wszystkich następujących wymagań:

     1. Dodatni wynik surowicy na przeciwciała anty-MOG
     2. Wystąpiła historia ≥1 nawrotu MOGAD w ciągu 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym lub ≥2 epizodów w ciągu 24 miesięcy przed badaniem przesiewowym.

4. Prawidłowa funkcja narządów, zgodna z następującymi kryteriami:

   • Morfologia krwi: Bezwzględna liczba limfocytów (ALC) ≥0,4×10⁹/L, liczba płytek krwi (PLT) ≥50×10⁹/L, hemoglobina ≥80 g/L;
   • Funkcja krzepnięcia: Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤1,5-krotności górnej granicy normy (ULN) i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) ≤1,5-krotności ULN;
   • Funkcja wątroby: Aminotransferaza asparaginianowa w surowicy (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤3-krotności ULN, całkowita bilirubina ≤1,5-krotności ULN;
   • Funkcja nerek: Kreatynina w surowicy ≤1,5×ULN lub klirens kreatyniny (wzór Cockcrofta-Gaulta) ≥60 mL/min;
   • Funkcja płuc: W warunkach wentylacji wewnętrznej, saturacja krwi tlenem w stanie bez wdychania tlenu wynosi ≥92%; Nie występuje klinicznie istotny wysięk opłucnowy.
5. Lekarz kliniczny ocenił stan pacjenta i zezwolił na stosowanie glikokortykosteroidów w dawce nieprzekraczającej 10 mg prednizonu lub jego odpowiednika w okresie badania oraz na odstawienie wszystkich leków immunosupresyjnych.
6. Pacjenci, których partnerzy są płodni, zgadzają się na stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych przez cały okres leczenia i przez 24 miesiące po leczeniu, a w tym okresie nie wolno im oddawać komórek jajowych/plemników do wspomaganej reprodukcji. Pacjentki w wieku rozrodczym (kobiety, które przeszły sterylizację lub są w okresie menopauzy od ≥12 miesięcy nie są uważane za płodne) mają ujemne wyniki testów ciążowych z moczu lub krwi w okresie badań przesiewowych.

Kryteria wyłączenia:

1. Obecne schorzenia lub zaburzenia neurologiczne, które mogą wpływać na ocenę skuteczności, takie jak demencja, schizofrenia, zaburzenie afektywne dwubiegunowe, ciężka depresja, historia licznych urazów mózgu, obecne nadużywanie alkoholu/narkotyków lub uzależnienie, lub uzależnienie od alkoholu/narkotyków w ciągu ostatnich dwóch lat.
2. Ciaża lub karmienie piersią;
3. W przeszłości przebyto przeszczep narządu lub komórek macierzystych szpiku;
4. Wystąpiła historia nowej zakrzepicy lub zawału narządu w ciągu ostatnich sześciu miesięcy;
5. Pacjenci z rozpoznanymi aktywnymi chorobami tkanki łącznej i wymagający leczenia niehormonalnymi lekami immunosupresyjnymi/modulatorami;
6. Współistniejące aktywne infekcje (takie jak posocznica, bakteriemia, grzybica, niekontrolowane zakażenie płuc i aktywna gruźlica itp.);
7. Dodatni wynik na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) i/lub antygen e wirusa zapalenia wątroby typu B (HBeAg); Dodatnie przeciwciało anty-HBe (HBe-Ab) i/lub przeciwciało przeciwko rdzeniowi wirusa zapalenia wątroby typu B (HBc-Ab), oraz liczba kopii HBV-DNA większa niż mierzalna dolna granica; Dodatni wynik na przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) Dodatni wynik na przeciwciała przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV); Osoby z dodatnim wynikiem testu na kiłę (TP); Liczby kopii EBV-DNA i CMV-DNA są większe niż mierzalna dolna granica.
8. Przeprowadzono poważną operację, która według oceny badacza była nieodpowiednia do włączenia w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym;
9. Inne nowotwory złośliwe, które wystąpiły lub są obecne w ciągu pięciu lat przed badaniem przesiewowym, są wykluczone, z wyjątkiem tych o znikomym ryzyku przerzutów lub śmierci i wyleczalnych nowotworów, takich jak dobrze leczony rak in situ szyjki macicy i rak podstawnokomórkowy skóry.

10. Serce pacjenta spełnia którykolwiek z następujących warunków:

    • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≤45%;
    • Uporczywe nadciśnienie tętnicze (≥160/100 mm Hg), które pozostaje niekontrolowane pomimo znormalizowanego leczenia
    • Niewydolność serca według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA) w klasie III lub IV lub aktywna choroba serca;
    • Cieżkie zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia (z wyłączeniem migotania przedsionków i napadowego częstoskurczu nadkomorowego);
    • Odstęp QTcB wynosi ≥450 ms dla mężczyzn i ≥470 ms dla kobiet (QTcB=QT/RR^1/2);
    • Wystąpił zawał mięśnia sercowego, operacja pomostowania aortalno-wieńcowego lub operacja stentowania w ciągu 6 miesięcy przed badaniem;
    • Inne choroby serca, które badacz uznał za nieodpowiednie do włączenia;
11. Otrzymano żywą szczepionkę w ciągu 6 tygodni przed badaniem przesiewowym.
12. Uczestnictwo w innych interwencyjnych badaniach klinicznych przed reinfuzją komórek lub otrzymywanie leczenia aktywnym lekiem badawczym w ciągu 5 okresów półtrwania. Osoby, które otrzymały leczenie aktywnym lekiem badawczym lub które zamierzają uczestniczyć w innym badaniu klinicznym lub otrzymywać leczenie inne niż określone w protokole przez cały okres badania.
13. Osoby, u których znana jest nadwrażliwość na składniki preparatów stosowanych w badaniu;
14. Wcześniej otrzymano terapię komórkami CAR-T;
15. Inne warunki, które badacz uzna za nieodpowiednie do uczestnictwa w badaniu.