Um Estudo do CNCT19 no Tratamento de Doenças Autoimunes Neurológicas Recidivantes ou Refratárias

Critérios de Inclusão:

1. Pacientes dispostos a assinar o formulário de consentimento informado;
2. Idade entre 18-75 anos, de qualquer género;

3. No rastreio, sujeitos com doenças neurológicas inflamatórias mediadas por anticorpos recidivantes/refratárias sem tratamento eficaz, expressão de células B CD19+ no sangue periférico e que cumpram os critérios específicos para diferentes indicações incluem:

   • Doença do espectro da neuromielite ótica (NMOSD): Cumprir os critérios de diagnóstico para NMOSD do painel internacional para diagnóstico de NMO (IPND) de 2015 e satisfazer os seguintes requisitos:

     1. Positividade para aquaporina 4 (AQP4) -IgG
     2. Pelo menos um imunossupressor foi utilizado durante mais de um ano e os sintomas não foram bem controlados;
     3. Pontuação EDSS ≤8 pontos;
     4. Deve ter havido pelo menos duas recaídas nos 24 meses anteriores ao rastreio ou pelo menos uma recaída nos últimos 12 meses, e as recaídas devem ter estado estáveis durante pelo menos 4 semanas.

   • Miastenia gravis (MG): Sujeitos com MG que cumpram a classificação MGFA II-IV conforme definido pelos critérios de diagnóstico da American Myasthenia Gravis Foundation (MGFA) de 2020 e satisfaçam os seguintes requisitos:

     1. Positividade sérica para AChR-Ab ou anticorpos MuSK;
     2. A pontuação MG-ADL é ≥6 pontos, e a pontuação dos músculos oculares é inferior a 50% da pontuação total;
     3. Existe uma das seguintes condições de controlo inadequado no tratamento anterior: i. Após utilização de pelo menos dois fármacos de imunoterapia convencionais (incluindo imunossupressores hormonais e não hormonais) durante ≥1 ano sem falha de tratamento, ou seja, apesar de receber tratamento IST, a ADL permanece comprometida de forma persistente (fraqueza persistente, crise ou intolerância ao IST); ii. Pelo menos um tratamento IST falhou, sendo necessário tratamento prolongado com PE ou IVIg para controlar os sintomas, ou seja, tratamento com PE ou IVIg para fraqueza muscular precisa de ter sido realizado regularmente durante pelo menos dois ciclos nos últimos 12 meses.

   • Polirradiculoneuropatia desmielinizante inflamatória crónica (CIDP): Cumprir os critérios de diagnóstico EAN/PNS de 2021 (tipo progressivo ou recorrente), e ter uma pontuação total corrigida na escala de incapacidade INCAT de 2-9 (com 2 pontos provenientes de incapacidade nas pernas), e satisfazer os seguintes requisitos:

     1. Utilização padronizada de pelo menos uma terapia de primeira linha (terapia com corticosteroides, γ-globulina ou terapia de troca plasmática) durante mais de 3 meses com controlo inadequado dos sintomas;
     2. Incapacidade de tolerar corticosteroides, gama-globulina e troca plasmática devido a efeitos secundários ou outras circunstâncias;
     3. Determinado como doença ativa (pontuação no estado de atividade da doença CIDP [CDAS] ≥2), (a doença deve mostrar atividade e apresentar deterioração clinicamente significativa em pelo menos uma ferramenta de avaliação clínica de CIDP (incluindo INCAT, I-RODS ou força de preensão média)

   • Esclerose Múltipla (EM): De acordo com os critérios de diagnóstico de McDonald revistos em 2017, é feito um diagnóstico clínico de EM, e os seguintes três pontos são simultaneamente satisfeitos:

     a) Antes do ICF e em qualquer uma das seguintes circunstâncias: i. Foram registadas duas recaídas nos últimos dois anos. ii. Foi registada uma recaída no último ano. iii. O resultado da ressonância magnética com contraste de Gd foi positivo no ano anterior ao rastreio. Nota: Se não houver resultado positivo de ressonância com contraste de Gd registado no ano anterior, podem ser utilizados os resultados da ressonância magnética de rastreio.

     b) Estabilidade neurológica no mês anterior ao rastreio e linha de base (incluindo ausência de recaída de EM nesta fase)

   • Encefalite autoimune (AE): De acordo com os Critérios de Diagnóstico Internacional para Encefalite Autoimune de 2016, o sujeito foi diagnosticado com encefalite autoimune e cumpriu todos os seguintes requisitos:

     1. Pelo menos um anticorpo patogénico, NMDAR ou LGI1, é positivo;
     2. Utilização padronizada prévia de corticosteroides, pelo menos um imunossupressor/modulador, incluindo anticorpos monoclonais CD20 com controlo inadequado dos sintomas ou intolerância;
     3. Encefalite autoimune ocorrida nos 3 meses anteriores ao rastreio;
     4. Pontuação na Escala de Rankin Modificada (mRS) ≥2 ou pontuação na Escala de Avaliação Clínica para Encefalite Autoimune (CASE) ≥4.

   • Doença relacionada com anticorpos imunoglobulina G anti-glicoproteína de oligodendrócitos da mielina (MOGAD): Cumprir os critérios de diagnóstico divulgados pelo Grupo de Peritos Internacional MOGAD em 2023 e satisfazer todos os seguintes requisitos:

     1. Positividade sérica para anticorpos anti-MOG
     2. Histórico de ≥1 recaída de MOGAD nos 12 meses anteriores ao rastreio, ou ≥2 episódios nos 24 meses anteriores ao rastreio.

4. Função orgânica adequada, cumprindo os seguintes critérios:

   • Hemograma: Contagem absoluta de linfócitos (ALC) ≥0,4×10⁹/L, contagem de plaquetas (PLT) ≥50×10⁹/L, hemoglobina ≥80 g/L;
   • Função de coagulação: Razão normalizada internacional (INR) ≤1,5 vezes o limite superior do normal (ULN), e tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) ≤1,5 vezes ULN;
   • Função hepática: Aspartato aminotransferase sérica (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤3 vezes ULN, bilirrubina total ≤1,5 vezes ULN;
   • Função renal: Creatinina sérica ≤1,5×ULN ou taxa de depuração de creatinina (fórmula de Cockcroft Gault) ≥60 mL/min;
   • Função pulmonar: Em condições de ventilação interior, a saturação de oxigénio no sangue em estado sem inalação de oxigénio é ≥92%; Não há derrame pleural clinicamente significativo.
5. O médico clínico avaliou a condição do paciente e permitiu o uso de glucocorticoides numa dose não superior a 10mg de prednisona ou seu equivalente durante o período do estudo, e permitiu a descontinuação de todos os imunossupressores.
6. Os sujeitos cujos parceiros são férteis concordam em usar medidas contracetivas eficazes durante todo o período de tratamento e durante 24 meses após o tratamento, e durante este período, não é permitido doar óvulos/espermatozoides para reprodução assistida. Sujeitas do sexo feminino em idade fértil (mulheres que realizaram cirurgia de esterilização ou estão na menopausa há ≥12 meses não são consideradas férteis) têm testes de gravidez na urina ou sangue negativos durante o período de rastreio.

Critérios de Exclusão:

1. Condições médicas atuais ou distúrbios neurológicos que possam afetar a avaliação da eficácia, como demência, esquizofrenia, transtorno bipolar, transtorno depressivo maior, histórico de múltiplas lesões cerebrais traumáticas, abuso atual ou dependência de álcool/drogas, ou dependência de álcool/drogas nos últimos dois anos.
2. Gravidez ou amamentação;
3. Ter recebido transplante de órgãos ou células estaminais hematopoiéticas no passado;
4. Histórico de nova trombose ou enfarte de órgão nos últimos seis meses;
5. Pacientes diagnosticados com doenças do tecido conjuntivo ativas e que necessitem de imunossupressores/moduladores não hormonais para tratamento;
6. Combinado com infeções ativas (como sépsis, bacteriemia, micose, infeção pulmonar não controlada e tuberculose ativa, etc.);
7. Positividade para antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg) e/ou antigénio e da hepatite B (HBeAg); Positividade para anticorpo e da hepatite B (HBe-Ab) e/ou anticorpo do núcleo da hepatite B (HBc-Ab), e número de cópias de HBV-DNA superior ao limite inferior mensurável; Positividade para anticorpo da hepatite C (HCV) Positividade para anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (VIH); Aqueles que testam positivo para sífilis (TP); Os números de cópias de EBV-DNA e CMV-DNA são superiores ao limite inferior mensurável.
8. Ter sido submetido a cirurgia maior que foi avaliada pelo investigador como inadequada para inclusão nas 4 semanas anteriores ao rastreio;
9. Outros tumores malignos que ocorreram ou estão atualmente presentes nos cinco anos anteriores ao rastreio são excluídos, exceto aqueles com risco negligenciável de metastização ou morte e tumores curáveis, como carcinoma in situ do colo do útero bem tratado e carcinoma basocelular da pele.

10. O coração do paciente cumpre qualquer uma das seguintes condições:

    • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≤45%;
    • Hipertensão persistente (≥160/100 MMHG) que permanece não controlada apesar de tratamento padronizado
    • Insuficiência cardíaca congestiva da Associação de Cardiologia de Nova Iorque (NYHA) Grau III ou IV ou doença cardíaca ativa;
    • Arritmias graves que requerem tratamento (excluindo fibrilação auricular e taquicardia supraventricular paroxística);
    • O intervalo QTcB é ≥450ms para homens e ≥470ms para mulheres (QTcB=QT/RR1/2);
    • Teve enfarte do miocárdio, cirurgia de bypass ou cirurgia com stent nos 6 meses anteriores ao estudo;
    • Outras doenças cardíacas que o investigador julgou inadequadas para inscrição;
11. Ter recebido uma vacina viva nas 6 semanas anteriores ao rastreio.
12. Participar noutros estudos clínicos intervencionais antes da reinfusão celular, ou receber tratamento com um fármaco de investigação ativo dentro de 5 meias-vidas. Aqueles que receberam tratamento com fármaco de ensaio ativo, ou que pretendem participar noutro ensaio clínico ou receber tratamento diferente do estipulado no protocolo durante todo o período do estudo.
13. Aqueles que são conhecidos por terem reações de hipersensibilidade aos componentes das preparações utilizadas no teste;
14. Receberam previamente terapia com células CAR-T;
15. Outras condições que o investigador considere inadequadas para participação no estudo.