Eine Studie zu CNCT19 in der Behandlung von rezidivierten oder refraktären neurologischen Autoimmunerkrankungen

Einschlusskriterien:

1. Patienten, die bereit sind, die Einwilligungserklärung zu unterzeichnen;
2. Alter 18–75 Jahre, männlich oder weiblich;

3. Bei der Screening-Untersuchung: Patienten mit rezidivierenden/refraktären antikörpervermittelten entzündlichen neurologischen Erkrankungen ohne wirksame Behandlung, die Expression von CD19+ B-Zellen im peripheren Blut aufweisen und die speziellen Kriterien für verschiedene Indikationen erfüllen, einschließlich:

   • Neuromyelitis optica-Spektrum-Erkrankung (NMOSD): Erfüllung der Diagnosekriterien für NMOSD des International Panel for NMO Diagnosis (IPND) von 2015 und Erfüllung der folgenden Anforderungen:

     1. Aquaporin-4 (AQP4)-IgG positiv
     2. Mindestens ein Immunsuppressivum wurde über mehr als ein Jahr angewendet und die Symptome waren nicht gut kontrolliert;
     3. EDSS-Score ≤8 Punkte;
     4. Es müssen mindestens zwei Rückfälle innerhalb von 24 Monaten vor dem Screening oder mindestens ein Rückfall innerhalb der letzten 12 Monate aufgetreten sein, und die Rückfälle müssen mindestens 4 Wochen stabil sein.

   • Myasthenia gravis (MG): MG-Patienten, die der MGFA-Klassifikation II-IV gemäß den Diagnosekriterien der American Myasthenia Gravis Foundation (MGFA) von 2020 entsprechen und die folgenden Anforderungen erfüllen:

     1. AChR-Ak serumpositiv oder MuSK-Antikörper positiv;
     2. Der MG-ADL-Score beträgt ≥6 Punkte, und der Augenmuskel-Score ist weniger als 50 % des Gesamtscores;
     3. Es liegt eine der folgenden schlechten Kontrollbedingungen bei der vorherigen Behandlung vor: i. Nach Anwendung von mindestens zwei konventionellen Immuntherapeutika (einschließlich Hormon- und Nicht-Hormon-Immunsuppressiva) für ≥1 Jahr ohne Therapieversagen, d.h. trotz IST-Behandlung bleibt die ADL dauerhaft beeinträchtigt (anhaltende Schwäche, Krise oder Unverträglichkeit von IST); ii. Mindestens eine IST-Behandlung ist fehlgeschlagen, und eine langfristige PE- oder IVIg-Behandlung ist zur Symptomkontrolle erforderlich, d.h. PE- oder IVIg-Behandlung für Muskelschwäche musste in den letzten 12 Monaten regelmäßig für mindestens zwei Zyklen durchgeführt werden.

   • Chronisch inflammatorische demyelinisierende Polyradikuloneuropathie (CIDP): Erfüllung der EAN/PNS-Diagnosekriterien von 2021 (progressiver oder rezidivierender Typ) und ein korrigierter INCAT-Behinderungsskala-Gesamtscore von 2–9 (wobei 2 Punkte von Beinbehinderung stammen), und Erfüllung der folgenden Anforderungen:

     1. Standardisierte Anwendung mindestens einer First-Line-Therapie (Kortikosteroidtherapie, γ-Globulin- oder Plasmaaustauschtherapie) für mehr als 3 Monate mit schlechter Symptomkontrolle;
     2. Unverträglichkeit von Kortikosteroiden, Gammaglobulin und Plasmaaustausch aufgrund von Nebenwirkungen oder anderen Umständen;
     3. Bestätigung als aktive Erkrankung (CIDP-Erkrankungsaktivitätsstatus [CDAS]-Score ≥2), (die Erkrankung muss Aktivität zeigen und klinisch signifikante Verschlechterung bei mindestens einem CIDP-klinischen Bewertungstool (einschließlich INCAT, I-RODS oder durchschnittliche Greifkraft) aufweisen.

   • Multiple Sklerose (MS): Gemäß den revidierten McDonald-Diagnosekriterien von 2017 wird eine klinische Diagnose von MS gestellt, und die folgenden drei Punkte werden gleichzeitig erfüllt:

     a) Vor der ICF und in einem der folgenden Fälle: i. Zwei Rückfälle wurden in den letzten zwei Jahren dokumentiert. ii. Ein Rückfall wurde innerhalb des letzten Jahres dokumentiert. iii. Das Ergebnis der Gd-verstärkten MRT-Untersuchung war innerhalb eines Jahres vor dem Screening positiv. Hinweis: Wenn im Vorjahr kein positives Ergebnis einer Gd-verstärkten Untersuchung dokumentiert wurde, können die Screening-MRT-Untersuchungsergebnisse verwendet werden.

     b) Neurologische Stabilität innerhalb eines Monats vor Screening und Baseline (einschließlich keines MS-Rückfalls in dieser Phase)

   • Autoimmune Enzephalitis (AE): Gemäß den Internationalen Diagnosekriterien für Autoimmune Enzephalitis von 2016 wurde bei dem Patienten autoimmune Enzephalitis diagnostiziert und alle folgenden Anforderungen erfüllt:

     1. Mindestens ein pathogener Antikörper, NMDAR oder LGI1, ist positiv;
     2. Zuvor standardisierte Anwendung von Kortikosteroiden, mindestens einem Immunsuppressivum/-modulator, einschließlich CD20-monoklonaler Antikörper mit schlechter Symptomkontrolle oder Unverträglichkeit;
     3. Autoimmune Enzephalitis trat innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening auf;
     4. Modifizierter Rankin-Skala (mRS)-Score ≥2 oder Clinical Assessment Scale for Autoimmune Enzephalitis (CASE)-Score ≥4.

   • Anti-Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein-Immunglobulin-G-Antikörper-assoziierte Erkrankung (MOGAD): Erfüllung der von der International MOGAD Expert Group 2023 veröffentlichten Diagnosekriterien und Erfüllung aller folgenden Anforderungen:

     1. Serumpositiv für Anti-MOG-Antikörper
     2. Es gab eine Vorgeschichte von ≥1 Rückfall von MOGAD innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening oder ≥2 Episoden innerhalb von 24 Monaten vor dem Screening.

4. Angemessene Organfunktion, die folgenden Kriterien entspricht:

   • Blutbild: Absolute Lymphozytenzahl (ALC) ≥0,4×10⁹/L, Thrombozytenzahl (PLT) ≥50×10⁹/L, Hämoglobin ≥80 g/L;
   • Gerinnungsfunktion: International Normalized Ratio (INR) ≤1,5-fache der oberen Normgrenze (ULN) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤1,5-fache ULN;
   • Leberfunktion: Serum-Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤3-fache ULN, Gesamtbilirubin ≤1,5-fache ULN;
   • Nierenfunktion: Serumkreatinin ≤1,5×ULN oder Kreatinin-Clearance (Cockcroft-Gault-Formel) ≥60 mL/min;
   • Lungenfunktion: Unter Raumluftbedingungen ist die Sauerstoffsättigung im Blut im Zustand ohne Sauerstoffinhalation ≥92 %; Es gibt keinen klinisch signifikanten Pleuraerguss.
5. Der klinische Arzt bewertete den Zustand des Patienten und erlaubte die Verwendung von Glukokortikoiden in einer Dosis von nicht mehr als 10 mg Prednison oder dessen Äquivalent während der Studienzeit und gestattete das Absetzen aller Immunsuppressiva.
6. Die Patienten, deren Partner fruchtbar sind, stimmen zu, während der gesamten Behandlungsdauer und für 24 Monate nach der Behandlung wirksame Verhütungsmaßnahmen anzuwenden, und in diesem Zeitraum ist es nicht erlaubt, Eizellen/Samen für assistierte Reproduktion zu spenden. Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter (Frauen, die sich einer Sterilisationsoperation unterzogen haben oder seit ≥12 Monaten in der Menopause sind, gelten nicht als fruchtbar) haben während des Screenings negative Urin-Schwangerschafts- oder Blut-Schwangerschaftstests.

Ausschlusskriterien:

1. Aktuelle medizinische Zustände oder neurologische Störungen, die die Wirksamkeitsbewertung beeinflussen könnten, wie Demenz, Schizophrenie, bipolare Störung, schwere depressive Störung, Vorgeschichte von multiplen Schädel-Hirn-Traumen, aktueller Alkohol-/Drogenmissbrauch oder -abhängigkeit oder Alkohol-/Drogenabhängigkeit innerhalb der letzten zwei Jahre.
2. Schwangerschaft oder Stillzeit;
3. In der Vergangenheit Organtransplantation oder hämatopoetische Stammzelltransplantation erhalten;
4. Es gab eine Vorgeschichte von neuer Thrombose oder Organinfarkt innerhalb der letzten sechs Monate;
5. Patienten mit diagnostizierten aktiven Bindegewebserkrankungen, die eine Behandlung mit nicht-hormonellen Immunsuppressiva/-modulatoren erfordern;
6. Kombiniert mit aktiven Infektionen (wie Sepsis, Bakteriämie, Mykose, unkontrollierte Lungeninfektion und aktive Tuberkulose usw.);
7. Positiv für Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) und/oder Hepatitis-Be-Antigen (HBeAg); Positiv für Hepatitis-Be-Antikörper (HBe-Ab) und/oder Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBc-Ab) und HBV-DNA-Kopienzahl größer als die messbare Untergrenze; Positiv für Hepatitis-C-(HCV)-Antikörper; Positiv für Humanes Immundefizienz-Virus-(HIV)-Antikörper; Positiv für Syphilis-(TP)-Test; Die Kopienzahlen von EBV-DNA und CMV-DNA sind größer als die messbare Untergrenze.
8. Unterzogen sich einer größeren Operation, die vom Prüfer als ungeeignet für die Aufnahme innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening bewertet wurde;
9. Andere bösartige Tumore, die innerhalb der fünf Jahre vor dem Screening aufgetreten sind oder gegenwärtig vorhanden sind, sind ausgeschlossen, außer solchen mit vernachlässigbarem Metastasierungs- oder Todesrisiko und heilbaren Tumoren, wie gut behandelte zervikale Karzinome in situ und Basalzellkarzinome der Haut.

10. Das Herz des Patienten erfüllt eine der folgenden Bedingungen:

    • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≤45 %;
    • Anhaltende Hypertonie (≥160/100 mmHg), die trotz standardisierter Behandlung unkontrolliert bleibt
    • New York Heart Association (NYHA) Grad III oder IV kongestive Herzinsuffizienz oder aktive Herzerkrankung;
    • Schwere Arrhythmien, die eine Behandlung erfordern (ausgenommen Vorhofflimmern und paroxysmale supraventrikuläre Tachykardie);
    • Das QTcB-Intervall beträgt ≥450 ms für Männer und ≥470 ms für Frauen (QTcB=QT/RR^1/2);
    • Hatten Myokardinfarkt, Bypass-Operation oder Stent-Operation innerhalb von 6 Monaten vor der Studie;
    • Andere Herzerkrankungen, die der Prüfer als ungeeignet für die Aufnahme beurteilte;
11. Haben innerhalb von 6 Wochen vor dem Screening einen Lebendimpfstoff erhalten.
12. Teilnahme an anderen interventionellen klinischen Studien vor der Zellreinfusion oder Erhalt einer Behandlung mit einem aktiven Prüfpräparat innerhalb von 5 Halbwertszeiten. Diejenigen, die eine aktive Prüfpräparatbehandlung erhalten haben oder beabsichtigen, während der gesamten Studienzeit an einer anderen klinischen Studie teilzunehmen oder eine andere als die im Protokoll festgelegte Behandlung zu erhalten.
13. Diejenigen, bei denen bekannt ist, dass sie Überempfindlichkeitsreaktionen auf die Bestandteile der im Test verwendeten Präparate haben;
14. Zuvor CAR-T-Zelltherapie erhalten;
15. Andere Umstände, die der Prüfer als ungeeignet für die Teilnahme an der Studie erachtet.