MLN9708 et dexaméthasone pour le myélome multiple indolent à haut risque

• CRITÈRE D'INTÉGRATION:

• Les patients doivent avoir un myélome multiple indolent confirmé histologiquement ou cytologiquement par le Laboratoire de pathologie, NCI sur la base des critères du groupe de travail international sur le myélome :

  • Protéine M sérique supérieure ou égale à 3 g/dl et/ou plasmocytes de la moelle osseuse supérieure ou égale à 10 %,
  • Absence d'anémie : Hémoglobine >10 g/dl
  • Absence d'insuffisance rénale : clairance de la créatinine calculée (selon MDRD) > 80 ml/min (ou alternativement selon les critères standards de taux de créatinine de 2 mg/dl)
  • Absence d'hypercalcémie : Ca < 10,5 mg/dl ou inférieur ou égal à 2,5 mmol/L
  • Absence de lésion osseuse lytique
• MMS à haut risque selon les critères de la Mayo Clinic2 ou de l'espagnol PETHEMA1

• Maladie mesurable au cours des 4 dernières semaines définie par l'un des éléments suivants :

  • Protéine monoclonale sérique supérieure ou égale à 1,0 g/dl
  • Protéine monoclonale urinaire > 200 mg/24 h
  • Chaîne légère libre d'immunoglobuline sérique > 10 mg/dL ET rapport kappa/lambda anormal (référence 0,26-1,65)
• Âge >18 ans.
• Statut de performance ECOG <2.
• Capacité à donner un consentement éclairé.

• Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • nombre absolu de neutrophiles > 1,0 K/uL
  • Plaquettes> 75 K / uL (Les transfusions de plaquettes pour aider les patients à répondre aux critères d'éligibilité ne sont pas autorisées dans les 3 jours précédant l'inscription à l'étude.)
  • hémoglobine > 8 g/dL (les transfusions sont autorisées)
  • bilirubine totale <1,5 X limite supérieure institutionnelle de la normale
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 3,0 X la limite supérieure institutionnelle de la normale

• Patientes qui :

  • êtes ménopausée depuis au moins 1 an avant la visite de dépistage, OU
  • Sont chirurgicalement stériles, OU

  • S'ils sont en âge de procréer, accepter de pratiquer 2 méthodes de contraception efficaces, en même temps, à partir du moment de la signature du consentement éclairé jusqu'à 30 jours après la dernière dose du traitement à l'étude, OU accepter de s'abstenir complètement de rapports hétérosexuels.

    • Les 2 méthodes de contraception fiable doivent comprendre 1 méthode hautement efficace et 1 méthode supplémentaire efficace (barrière). Les femmes en âge de procréer doivent être référées à un fournisseur qualifié de méthodes contraceptives si nécessaire. Voici des exemples de méthodes de contraception hautement efficaces et efficaces supplémentaires :

• Méthodes très efficaces :

  • Dispositif intra-utérin (DIU)
  • Hormonaux (pilules contraceptives, injections, implants)
  • Ligature des trompes
  • Vasectomie du partenaire

Méthodes efficaces supplémentaires :

• Préservatif masculin
• Diaphragme

• Cape cervicale

  - Patients de sexe masculin, même s'ils ont été stérilisés chirurgicalement (c'est-à-dire, état post-vasectomie), qui :

• Accepter de pratiquer une contraception barrière efficace pendant toute la période de traitement de l'étude et jusqu'à 4 mois après la dernière dose du traitement de l'étude, OU accepter de s'abstenir complètement de rapports hétérosexuels.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

• Patients recevant tout autre agent expérimental non inclus dans cet essai, dans les 21 jours suivant le début de cet essai et pendant toute la durée de cet essai.
• Traitement antérieur du SMM avec un inhibiteur du protéasome.
• Les patients avec un diagnostic de MM.
• Contre-indication à tout médicament concomitant, y compris les antiviraux, la prophylaxie anticoagulante, la prophylaxie de la lyse tumorale ou l'hydratation administrée avant le traitement.
• Allergie connue à l'un des médicaments à l'étude, à leurs analogues ou aux excipients dans les diverses formulations de tout agent.
• Hypertension ou diabète non contrôlés.
• Femelles gestantes ou allaitantes.
• A une maladie gastro-intestinale réfractaire avec des nausées/vomissements réfractaires, une maladie intestinale inflammatoire ou une résection intestinale qui empêcherait l'absorption.
• Le patient a une neuropathie périphérique supérieure ou égale au grade 2.
• Preuve de conditions cardiovasculaires non contrôlées actuelles, y compris hypertension non contrôlée, arythmies cardiaques non contrôlées, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, angor instable ou infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois.
• Traitement systémique, dans les 14 jours précédant l'inscription à l'étude, avec des inhibiteurs puissants du CYP1A2 (fluvoxamine, énoxacine, ciprofloxacine), des inhibiteurs puissants du CYP3A (clarithromycine, télithromycine, itraconazole, voriconazole, kétoconazole, néfazodone, posaconazole) ou des inducteurs puissants du CYP3A (rifampicine, rifapentine , rifabutine, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital), ou utilisation de Ginkgo biloba ou de millepertuis.
• Infection systémique en cours ou active, virus de l'immunodéficience humaine (VIH) positif connu, hépatite active connue du virus de l'hépatite B ou hépatite active connue du virus de l'hépatite C.
• Maladies systémiques comorbides ou autres maladies concomitantes graves qui, de l'avis de l'investigateur, rendraient le patient inapproprié pour participer à cette étude ou interféreraient de manière significative avec l'évaluation correcte de la sécurité et de la toxicité des régimes prescrits.
• Maladie psychiatrique / situation sociale qui limiterait le respect des exigences de l'étude.
• QTc > 470 millisecondes (msec) sur un ECG à 12 dérivations obtenu pendant la période de dépistage. Si une lecture de la machine est supérieure à cette valeur, l'ECG doit être examiné par un lecteur qualifié et confirmé sur un ECG ultérieur.
• Diagnostiqué ou traité pour une autre tumeur maligne dans les 2 ans précédant l'inscription à l'étude ou déjà diagnostiqué avec une autre tumeur maligne et présentant des signes de maladie résiduelle. Les patients atteints d'un cancer de la peau autre que le mélanome ou d'un carcinome in situ de tout type ne sont pas exclus s'ils ont subi une résection complète.
• Incapacité à avaler des médicaments oraux, incapacité ou refus de se conformer aux exigences d'administration du médicament ou à la procédure gastro-intestinale qui pourraient interférer avec l'absorption orale ou la tolérance du traitement.
• Chirurgie majeure dans le mois précédant l'inscription.
• Radiothérapie dans les 14 jours précédant l'inscription.
• Atteinte du système nerveux central (basée sur l'évaluation clinique).
• Infection nécessitant une antibiothérapie systémique ou autre infection grave dans les 14 jours précédant l'inscription à l'étude.
• Aucun traitement actuel aux bisphosphonates (Cependant, les bisphosphonates antérieurs ou les bisphosphonates intraveineux une fois par an pour l'ostéoporose sont autorisés).
• Patients atteints de la maladie osseuse de Paget
• Stratégies de recrutement
• Les patients de l'étude d'histoire naturelle SMM et MGUS (protocole NCI : 10-C-0096) seront des candidats potentiels.
• Les autres sources de participants proviendront de recommandations de médecins externes.
• Notre étude d'histoire naturelle en cours et notre réseau externe de référence de médecins ont une forte représentation des minorités.