MLN9708 e desametasone per il mieloma multiplo fumante ad alto rischio

• CRITERIO DI INCLUSIONE:

• I pazienti devono avere un mieloma multiplo smoldering confermato istologicamente o citologicamente confermato dal Laboratorio di patologia, NCI sulla base dei criteri del gruppo di lavoro internazionale sul mieloma:

  • Proteina M sierica superiore o uguale a 3 g/dl e/o plasmacellule del midollo osseo superiore o uguale al 10 %,
  • Assenza di anemia: Emoglobina >10 g/dl
  • Assenza di insufficienza renale: clearance della creatinina calcolata (secondo MDRD) > 80 ml/min (o in alternativa sulla base dei criteri standard del livello di creatinina di 2 mg/dl)
  • Assenza di ipercalcemia: Ca < 10,5 mg/dl o inferiore o uguale a 2,5 mmol/L
  • Assenza di lesione ossea litica
• SMM ad alto rischio secondo Mayo Clinic2 o criteri spagnoli PETHEMA1

• Malattia misurabile nelle ultime 4 settimane definita da uno qualsiasi dei seguenti:

  • Proteina monoclonale sierica maggiore o uguale a 1,0 g/dl
  • Proteina monoclonale urinaria >200 mg/24 ore
  • Catena leggera libera delle immunoglobuline sieriche >10 mg/dL E rapporto kappa/lambda anomalo (riferimento 0,26-1,65)
• Età >18 anni.
• Stato delle prestazioni ECOG <2.
• Capacità di dare il consenso informato.

• I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • conta assoluta dei neutrofili > 1,0 K/uL
  • Piastrine >75 K/uL (le trasfusioni di piastrine per aiutare i pazienti a soddisfare i criteri di ammissibilità non sono consentite entro 3 giorni prima dell'arruolamento nello studio).
  • emoglobina > 8 g/dL (le trasfusioni sono consentite)
  • bilirubina totale <1,5 X limite superiore istituzionale del normale
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 3,0 X limite superiore istituzionale del normale

• Pazienti di sesso femminile che:

  • Sono in postmenopausa da almeno 1 anno prima della visita di screening, OPPURE
  • Sono chirurgicamente sterili, OPPURE

  • Se sono in età fertile, accetti di praticare 2 metodi contraccettivi efficaci, contemporaneamente, dal momento della firma del consenso informato fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio, OPPURE accetti di astenersi completamente da rapporti eterosessuali.

    • I 2 metodi contraccettivi affidabili devono includere 1 metodo altamente efficace e 1 metodo aggiuntivo efficace (barriera). Le donne in età fertile devono essere indirizzate a un fornitore qualificato di metodi contraccettivi, se necessario. I seguenti sono esempi di metodi contraccettivi altamente efficaci e aggiuntivi efficaci:

• Metodi altamente efficaci:

  • Dispositivo intrauterino (IUD)
  • Ormonali (pillole anticoncezionali, iniezioni, impianti)
  • Legatura delle tube
  • Vasectomia del partner

Ulteriori metodi efficaci:

• Preservativo maschile
• Diaframma

• Cappuccio cervicale

  -Pazienti di sesso maschile, anche se sterilizzati chirurgicamente (es. stato post-vasectomia), che:

• Accetta di praticare una contraccezione di barriera efficace durante l'intero periodo di trattamento in studio e fino a 4 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio, OPPURE accetta di astenersi completamente da rapporti eterosessuali.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali non inclusi in questo studio, entro 21 giorni dall'inizio di questo studio e per tutta la durata di questo studio.
• Precedente terapia per SMM con un inibitore del proteasoma.
• Pazienti con diagnosi di MM.
• Controindicazione a qualsiasi farmaco concomitante, inclusi antivirali, profilassi anticoagulante, profilassi contro la lisi tumorale o idratazione somministrata prima della terapia.
• Allergia nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio, ai loro analoghi o eccipienti nelle varie formulazioni di qualsiasi agente.
• Ipertensione incontrollata o diabete.
• Donne in gravidanza o in allattamento.
• Ha una malattia gastrointestinale refrattaria con nausea/vomito refrattario, malattia infiammatoria intestinale o resezione intestinale che impedirebbe l'assorbimento.
• Il paziente ha una neuropatia periferica di grado superiore o uguale a 2.
• Evidenza di attuali condizioni cardiovascolari non controllate, tra cui ipertensione non controllata, aritmie cardiache non controllate, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina instabile o infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi.
• Trattamento sistemico, entro 14 giorni prima dell'arruolamento nello studio, con forti inibitori del CYP1A2 (fluvoxamina, enoxacina, ciprofloxacina), forti inibitori del CYP3A (claritromicina, telitromicina, itraconazolo, voriconazolo, ketoconazolo, nefazodone, posaconazolo) o forti induttori del CYP3A (rifampicina, rifapentina , rifabutina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital) o uso di Ginkgo biloba o erba di San Giovanni.
• Infezione sistemica attiva o in corso, positività al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) nota, epatite da virus dell'epatite B attiva nota o epatite da virus dell'epatite C attiva nota.
• - Malattie sistemiche co-morbose o altre gravi malattie concomitanti che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente inappropriato per l'ingresso in questo studio o interferirebbe in modo significativo con la corretta valutazione della sicurezza e della tossicità dei regimi prescritti.
• Malattia psichiatrica/situazione sociale che limiterebbe il rispetto dei requisiti di studio.
• QTc > 470 millisecondi (msec) su un ECG a 12 derivazioni ottenuto durante il periodo di screening. Se una lettura della macchina è superiore a questo valore, l'ECG deve essere rivisto da un lettore qualificato e confermato su un ECG successivo.
• - Diagnosticato o trattato per un altro tumore maligno entro 2 anni prima dell'arruolamento nello studio o precedentemente diagnosticato con un altro tumore maligno e con qualsiasi evidenza di malattia residua. Non sono esclusi i pazienti con carcinoma cutaneo non melanoma o carcinoma in situ di qualsiasi tipo se sottoposti a resezione completa.
• Incapacità di deglutire farmaci per via orale, incapacità o riluttanza a rispettare i requisiti di somministrazione del farmaco o la procedura gastrointestinale che potrebbero interferire con l'assorbimento orale o la tolleranza del trattamento.
• Chirurgia maggiore entro 1 mese prima dell'arruolamento.
• Radioterapia entro 14 giorni prima dell'arruolamento.
• Coinvolgimento del sistema nervoso centrale (basato sulla valutazione clinica).
• Infezione che richieda una terapia antibiotica sistemica o altra grave infezione entro 14 giorni prima dell'arruolamento nello studio.
• Nessuna terapia con bifosfonati in corso (tuttavia, sono consentiti precedenti bifosfonati o bifosfonati per via endovenosa una volta all'anno per l'osteoporosi).
• Pazienti con malattia ossea di Paget
• Strategie di reclutamento
• I pazienti dello studio di storia naturale SMM e MGUS (protocollo NCI: 10-C-0096) saranno potenziali candidati.
• Altre fonti dei partecipanti proverranno da referti medici esterni.
• Il nostro studio di storia naturale in corso e la rete di riferimento di medici esterni hanno un'alta rappresentanza di minoranze.