Ivosidenib et Venetoclax avec ou sans azacitidine dans le traitement des patients atteints d'hémopathies malignes avec mutation IDH1

Critère d'intégration:

• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de =< 2.
• Statut de la maladie muté IDH1-R132 tel qu'évalué par le laboratoire local. Variantes IDH1 productrices de 2HG en dehors de R132 (c'est-à-dire R100) peuvent être éligibles après discussion avec le chercheur principal (PI).
• LAM en rechute/réfractaire ou patients atteints de LAM naïfs de traitement qui ne sont pas éligibles à une chimiothérapie d'induction standard. Patients atteints d'un syndrome myélodysplasique (SMD) ou d'un néoplasme myéloprolifératif (MPN) à haut risque (définis comme >= 10 % de blastes médullaires, ou à risque intermédiaire ou élevé selon l'International Prostate Symptom Score [IPSS], Revised [R]-IPSS ou Dynamic [ D]-IPSS) peuvent également être éligibles après discussion avec le PI
• Bilirubine directe = < 2 x limite supérieure de la normale (LSN) sauf si elle est considérée comme liée à une leucémie sous-jacente.
• Alanine aminotransférase (ALT) et/ou aspartate aminotransférase (AST) = < 3 x LSN sauf si elle est considérée comme liée à une leucémie sous-jacente.
• Clairance de la créatinine >= 30 ml/min selon l'équation de Cockcroft-Gault.
• Disposé et capable de fournir un consentement éclairé.
• En l'absence de maladie à prolifération rapide, l'intervalle entre le traitement antérieur et le moment de l'initiation sera d'au moins 7 jours pour les agents cytotoxiques ou non cytotoxiques (immunothérapie).
• Les sujets masculins doivent accepter de s'abstenir de rapports sexuels non protégés et de don de sperme à partir de l'administration initiale du médicament à l'étude jusqu'à 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.

Critère d'exclusion:

• Patients présentant une allergie ou une hypersensibilité connue à l'ivosidenib ou au vénétoclax.
• Patients ayant déjà reçu soit de l'ivosidenib soit du vénétoclax.
• - Patients atteints de toute condition médicale cliniquement significative non contrôlée concomitante, y compris une infection, une anomalie de laboratoire ou une maladie psychiatrique, qui pourrait exposer le patient à un risque inacceptable de traitement à l'étude
• L'utilisation d'autres agents chimiothérapeutiques ou agents anti-leucémiques n'est pas autorisée pendant l'étude avec les exceptions suivantes (1) chimiothérapie intrathécale à usage prophylactique ou pour la leucémie contrôlée du système nerveux central (SNC). (2) l'utilisation d'hydroxyurée et/ou d'une dose de cytarabine (jusqu'à 2 g/m^2) pour les patients atteints d'une maladie à prolifération rapide est autorisée avant le début du traitement à l'étude et pendant les quatre premières semaines de traitement.
• Patients recevant un traitement concomitant avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 dans les 3 jours suivant le début du traitement à l'étude (y compris le posaconazole et le voriconazole).
• Patients recevant simultanément des inducteurs puissants du CYP3A (avasimibe, carbamazépine, phénytoïne, rifampicine, rifabutine, millepertuis) dans les 3 jours suivant le début du traitement à l'étude.
• Patients présentant un statut de maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) active après une greffe de cellules souches (les patients sans GVHD active sous immunosuppression chronique suppressive et/ou photothérapie pour la GVHD cutanée chronique sont autorisés après discussion avec le PI).
• Patients présentant une affection gastro-intestinale ou métabolique grave susceptible d'interférer avec l'absorption des médicaments oraux de l'étude.
• Patients atteints d'une tumeur maligne active concomitante sous traitement.
• Intervalle QT corrigé (QTc) en utilisant la formule de Fridericia (QTcF) >= 450 msec. Le bloc de branche et l'allongement de l'intervalle QTc sont autorisés après discussion avec le PI.
• Infection active connue de l'hépatite B (VHB) ou de l'hépatite C (VHC) ou infection connue du virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
• Le sujet a un nombre de globules blancs > 25 x 10^9/L. (Remarque : l'hydroxyurée est autorisée à répondre à ce critère.)

• Les femmes qui allaitent, les femmes en âge de procréer (WOCBP) avec un test de grossesse urinaire positif ou les femmes en âge de procréer qui ne souhaitent pas maintenir une contraception adéquate.

  • Les méthodes de contraception appropriées très efficaces comprennent les contraceptifs hormonaux oraux ou injectables, les dispositifs intra-utérins (DIU) et les méthodes à double barrière (par exemple, un préservatif en combinaison avec un spermicide).