Ivosidenib y venetoclax con o sin azacitidina en el tratamiento de pacientes con neoplasias malignas hematológicas con mutación IDH1

Criterios de inclusión:

• Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de =< 2.
• Estado de la enfermedad con mutación de IDH1-R132 evaluado por el laboratorio local. Variantes de IDH1 productoras de 2HG fuera de R132 (es decir, R100) pueden ser elegibles después de discutirlo con el investigador principal (PI).
• AML recidivante/resistente al tratamiento, o pacientes con AML sin tratamiento previo que no son elegibles para la quimioterapia de inducción estándar. Pacientes con síndrome mielodisplásico (MDS) de alto riesgo o neoplasia mieloproliferativa (MPN) (definido como >= 10 % de blastos en la médula ósea, o riesgo intermedio o alto según la puntuación internacional de síntomas prostáticos [IPSS], [R]-IPSS revisado o Dynamic [ D]-IPSS) también pueden ser elegibles después de discutirlo con el PI
• Bilirrubina directa = < 2 x límite superior normal (ULN) a menos que se considere que está relacionado con una leucemia subyacente.
• Alanina aminotransferasa (ALT) y/o aspartato aminotransferasa (AST) = < 3 x LSN a menos que se considere que están relacionados con una leucemia subyacente.
• Depuración de creatinina >= 30 ml/min según la ecuación de Cockcroft-Gault.
• Dispuesto y capaz de dar su consentimiento informado.
• En ausencia de enfermedad rápidamente proliferativa, el intervalo desde el tratamiento previo hasta el momento del inicio será de al menos 7 días para agentes citotóxicos o no citotóxicos (inmunoterapia).
• Los sujetos masculinos deben aceptar abstenerse de tener relaciones sexuales sin protección y donación de esperma desde la administración inicial del fármaco del estudio hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio.

Criterio de exclusión:

• Pacientes con alergia conocida o hipersensibilidad a ivosidenib o venetoclax.
• Pacientes que hayan recibido previamente ivosidenib o venetoclax.
• Pacientes con cualquier condición médica clínicamente significativa no controlada concurrente, incluida infección, anormalidad de laboratorio o enfermedad psiquiátrica, que podría poner al paciente en un riesgo inaceptable del tratamiento del estudio.
• No se permite el uso de otros agentes quimioterapéuticos o agentes antileucémicos durante el estudio con las siguientes excepciones (1) quimioterapia intratecal para uso profiláctico o para leucemia controlada del sistema nervioso central (SNC). (2) se permite el uso de hidroxiurea y/o una dosis de citarabina (hasta 2 g/m^2) para pacientes con enfermedad rápidamente proliferativa antes del inicio de la terapia del estudio y durante las primeras cuatro semanas de terapia.
• Pacientes que reciben tratamiento concomitante con inhibidores potentes de CYP3A4 dentro de los 3 días posteriores al inicio de la terapia del estudio (incluidos posaconazol y voriconazol).
• Pacientes que reciben inductores potentes de CYP3A concomitantes (avasimibe, carbamazepina, fenitoína, rifampicina, rifabutina, hierba de San Juan) dentro de los 3 días posteriores al inicio de la terapia del estudio.
• Pacientes con estado activo de enfermedad de injerto contra huésped (GVHD) después de un trasplante de células madre (los pacientes sin GVHD activo en inmunosupresión supresora crónica y/o fototerapia para GVHD de piel crónica están permitidos después de discutirlo con el PI).
• Pacientes con cualquier condición gastrointestinal o metabólica grave que pueda interferir con la absorción de los medicamentos orales del estudio.
• Pacientes con una neoplasia maligna activa concurrente en tratamiento.
• Intervalo QT (QTc) corregido utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF) >= 450 mseg. El bloqueo de rama del haz de His y el intervalo QTc prolongado están permitidos después de discutirlo con el IP.
• Infección activa conocida por hepatitis B (VHB) o hepatitis C (VHC) o infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• El sujeto tiene un recuento de glóbulos blancos > 25 x 10^9/L. (Nota: se permite que la hidroxiurea cumpla con este criterio).

• Mujeres lactantes, mujeres en edad fértil (WOCBP) con prueba de embarazo en orina positiva o mujeres en edad fértil que no están dispuestas a mantener un método anticonceptivo adecuado.

  • Los métodos anticonceptivos altamente efectivos apropiados incluyen el control de la natalidad hormonal oral o inyectable, el dispositivo intrauterino (DIU) y los métodos de doble barrera (por ejemplo, un condón en combinación con un espermicida).