Récepteurs métabotropiques du glutamate de type 3 dans la maladie de Parkinson

Ces dernières années, de nombreuses études neurophysiologiques ont caractérisé les altérations du mouvement volontaire et les mécanismes physiopathologiques des MP. Des études cinématiques ont montré qu'en plus de la bradykinésie, qui signifie littéralement ralentissement du mouvement, les mouvements volontaires dans la MP se caractérisent par une amplitude réduite (hypokinésie), une rythmicité altérée (dysrythmie) et une diminution progressive de l'amplitude et de la vitesse lors de l'exécution de mouvements répétitifs (séquence effet). Des preuves récentes suggèrent également que les caractéristiques du mouvement volontaire peuvent varier dans les différents stades de la MP, il a été observé, par exemple, que dans les premiers stades de la maladie, c'est-à-dire chez les patients nouvellement diagnostiqués non traités auparavant avec des médicaments dopaminergiques, des mouvements répétitifs de tapotement des doigts se caractérisent par une amplitude et une vitesse réduites et la séquence d'effets, sans changements significatifs dans le rythme du mouvement. Aux stades avancés de la MP, le mouvement est caractérisé par une diminution marquée de l'amplitude et de la vitesse et par un rythme altéré du mouvement mais pas par l'effet de séquence.

La TMS est une technique neurophysiologique qui permet l'étude non invasive des différents mécanismes physiologiques de M1 chez l'homme. La stimulation, délivrée en stimuli uniques, permet par exemple d'évaluer des paramètres neurophysiologiques tels que les seuils moteurs, l'amplitude des potentiels évoqués moteurs (PEM) et la courbe de recrutement dite entrée-sortie des PEM, c'est-à-dire des paramètres qui reflètent l'excitabilité globale des système corticospinal. La TMS délivrée par paires de stimuli magnétiques permet d'évaluer des paramètres supplémentaires, tels que l'inhibition intracorticale à intervalles courts (SICI) et la facilitation intracorticale (ICF), c'est-à-dire des paramètres qui reflètent l'excitabilité des interneurones corticaux inhibiteurs et facilitateurs. Ces dernières années, d'autres protocoles ont été développés en utilisant la stimulation répétitive de M1 pour induire des changements durables dans l'amplitude des MEP qui sont censés refléter les mécanismes de plasticité synaptique, similaires à des phénomènes similaires observés chez l'animal expérimental. En particulier, la technique de stimulation associative (PAS), est basée sur la stimulation électrique percutanée du nerf périphérique et la stimulation concomitante de M1 par TMS à certains intervalles d'inter-stimulation (25ms ou 10ms) pour induire des changements durables, dans un sens facilitateur ou inhibiteur. sens, dans l'amplitude des députés. De nombreuses études sur la SMT ont été réalisées chez des patients parkinsoniens ces dernières années. Parmi les principaux résultats observés figurent une excitabilité altérée de M1, notamment un SICI réduit et une plasticité synaptique réduite, testés avec la technique PAS ou d'autres méthodes. Récemment, nous avons également observé que certaines altérations de l'excitabilité et de la plasticité de M1 sont corrélées à des altérations cinématiques spécifiques du mouvement chez les patients parkinsoniens, suggérant donc que les modifications neurophysiologiques de M1 contribuent à la physiopathologie de la bradykinésie. En plus du rôle central joué par un déficit dopaminergique dans la MP, des preuves récentes suggèrent une possible implication du système neurotransmetteur glutamatergique.

PRINCIPALES HYPOTHÈSES ET OBJECTIFS

Hypothèse:

Des études antérieures ont observé des relations entre l'inhibition corticale réduite et la plasticité synaptique réduite de M1 et la gravité globale de la MP évaluée avec des échelles cliniques standardisées et des techniques d'analyse de mouvement cinématique. Dans la présente étude, nous établirons un lien entre les polymorphismes métabotropiques des récepteurs du glutamate de type 3 (mGlu3) et la sévérité des symptômes moteurs et non moteurs, la plasticité corticale et d'autres paramètres neurophysiologiques chez les patients atteints de MP.

Données préliminaires:

Des observations antérieures obtenues dans notre laboratoire ont montré que l'étude cinématique dans la MP est une technique valable pour documenter objectivement diverses altérations du mouvement volontaire, y compris la bradykinésie, l'hypokinésie, la rythmicité altérée et l'effet de séquence. Ces caractéristiques peuvent changer à différents stades de la MP. Par exemple, il a été observé qu'aux premiers stades de la maladie, les mouvements répétitifs des doigts se caractérisent par une amplitude et une vitesse réduites et par l'effet de séquence, sans altérations significatives du rythme du mouvement. Aux stades avancés de la MP, le mouvement est caractérisé par une diminution marquée de l'amplitude et de la vitesse et un rythme altéré du mouvement, mais pas par l'effet de séquence. Des études cinématiques chez des patients atteints de MP ont également permis de quantifier objectivement les effets de la thérapie dopaminergique substitutive sur les différentes altérations qui caractérisent la MP. Les effets objectifs de la thérapie dopaminergique sur les différentes altérations du mouvement volontaire, quantifiés par des études cinématiques, sont variables. En particulier, il a été observé à plusieurs reprises que l'effet de séquençage chez les patients atteints de MP ne s'améliore pas de manière significative suite à l'administration de médicaments dopaminergiques. Des observations antérieures obtenues dans des études TMS ont également démontré une excitabilité M1 altérée chez les patients atteints de MP, y compris par exemple un SICI réduit et une plasticité synaptique réduite, testés avec la technique PAS ou d'autres méthodes. Dans certains cas, il a été observé que l'administration de médicaments dopaminergiques est capable de normaliser les altérations des paramètres neurophysiologiques de M1 dans la MP, les résultats sont cependant variables. Récemment, nous avons observé que certaines altérations de l'excitabilité et de la plasticité de M1 sont corrélées à des altérations cinématiques spécifiques du mouvement chez les patients parkinsoniens, suggérant donc que les modifications neurophysiologiques de M1 contribuent à la physiopathologie de la bradykinésie.

Objectifs:

Dans la présente étude observationnelle monocentrique, les investigateurs proposent de :

A) Réaliser une caractérisation précise des altérations du mouvement volontaire chez les patients atteints de MP grâce à l'utilisation d'échelles cliniques standardisées et d'un système informatisé pour l'analyse objective du mouvement volontaire et une étude détaillée des altérations neurophysiologiques possibles de M1 chez les patients avec PD, grâce à l'utilisation de techniques TMS.

B) Évaluer les polymorphismes métabotropiques des récepteurs du glutamate de type 3 (mGlu3) chez les patients atteints de MP.

C) Étudier les corrélations possibles entre les polymorphismes des récepteurs métabotropiques du glutamate de type 3 (mGlu3), les échelles d'évaluation clinique, les altérations des paramètres de mouvement cinématique et les paramètres neurophysiologiques de M1.

MÉTHODOLOGIE ET ​​CONCEPTION EXPÉRIMENTALE L'étude implique le recrutement de 20 patients parkinsoniens, diagnostiqués selon les critères cliniques actuels et de 20 sujets témoins sains. Les patients présentant des fluctuations motrices et des dyskinésies seront exclus. Le recrutement des patients et des sujets témoins sera effectué à l'Institut IRCCS NEUROMED, ​​Pozzilli (IS). Tous les patients parkinsoniens subiront un prélèvement sanguin pour évaluer les polymorphismes des récepteurs métabotropiques du glutamate de type 3 (mGlu3). Tous les participants à l'étude donneront leur consentement éclairé aux procédures expérimentales, qui seront approuvées par le comité d'éthique local et menées conformément à la Déclaration d'Helsinki.

Des échelles cliniques standardisées et un système informatisé d'analyse objective du mouvement volontaire seront utilisés pour caractériser les altérations du mouvement volontaire chez les patients parkinsoniens. Avec ce système, les mouvements du membre supérieur seront examinés, en suivant les instructions dictées par l'échelle la plus largement utilisée aujourd'hui dans le milieu clinique, à savoir la nouvelle version de l'UPDRS, promue par la Movement Disorder Society. Les mouvements répétitifs des doigts seront examinés en invitant le patient à tapoter son index sur son pouce. Pour chaque essai, les mouvements doivent être effectués pendant 15 secondes successives. Trois enregistrements seront effectués pour chaque mouvement. Les participants seront encouragés à faire des mouvements aussi rapides et aussi larges que possible. Les mouvements seront analysés du côté le plus touché. Le système d'analyse informatisé permettra d'extrapoler objectivement les paramètres liés à la vitesse, l'amplitude, le rythme du mouvement et la séquence d'effets.

L'étude des altérations neurophysiologiques de M1 sera réalisée au moyen de la technique TMS. En éjectant des stimuli magnétiques uniques, une mesure de paramètres reflétant l'excitabilité de la voie corticospinale sera réalisée, c'est-à-dire la mesure des seuils moteurs et de la courbe de recrutement entrée-sortie. En délivrant des stimuli magnétiques par paires, selon un paradigme condition-test, à des intervalles inter-stimulus fixés à 2-4-10 et 15ms des paramètres reflétant l'excitabilité des circuits intracorticaux de type inhibiteur (SICI) et facilitateur (ICF) seront mesurés . Enfin, la technique PAS sera utilisée pour étudier les mécanismes de plasticité synaptique de M1. PAS utilise la stimulation nerveuse périphérique articulaire (stimulation électrique percutanée) et M1 (TMS) à un intervalle inter-stimulation fixé à 25ms. Au cours de la technique PAS, 225 stimuli sont délivrés globalement, à une fréquence de 0,4 Hz et pour une durée totale de 15 minutes de stimulation.

Les patients atteints de MP seront étudiés en une seule session expérimentale, au moins douze heures après la suspension des médicaments dopaminergiques (session OFF). Les sujets témoins sains seront évalués en une seule session expérimentale.

SENS ET INNOVATION Le principal aspect innovant de l'étude est l'approche intégrée qui implique l'utilisation à la fois de techniques d'analyse cinématique du mouvement et de techniques de stimulation cérébrale non invasive. Le présent travail pourrait donc permettre d'approfondir les connaissances actuelles et d'obtenir des avancées en termes de compréhension des mécanismes physiopathologiques sous-jacents à l'altération du contrôle moteur chez les patients atteints de MP.

ÉQUIPEMENT ET RESSOURCES L'étude sera réalisée à l'Institut IRCCS NEUROMED, ​​Pozzilli (IS). L'institut dispose du matériel pour mener l'étude et notamment : le système optoélectronique de caméras infrarouges (taux d'échantillonnage, 120Hz), (SMART motion system, BTS Ingénierie, Milan, Italie) pour l'évaluation cinématique ; le logiciel dédié à l'analyse des données cinématiques (SMART Analyzer, BTS Engineering, Milan, Italie) ; deux stimulateurs magnétiques Magstim (Magstim Company, Withland, Royaume-Uni) pour la stimulation magnétique à stimulation simple et double et un simulateur électrique DS7 Digitimer (Digitimer, Royaume-Uni) pour la stimulation PAS ; un amplificateur Digitimer D 360 (Digitimer, UK) et un convertisseur analogique-numérique AD 1401 plus (Cambridge Electronic Design, UK) pour l'enregistrement du signal électromyographique ; un logiciel dédié (Signal® version 4.00, Cambridge Electronic Design, UK) pour l'analyse hors ligne du signal électromyographique.

PERTINENCE TRANSLATIONNELLE DE L'ETUDE Les résultats de l'étude pourraient être utiles pour une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques, et en particulier de l'implication de M1, à la base des altérations du mouvement volontaire dans la MP. Les résultats de l'étude pourraient également être utiles pour développer d'éventuels traitements, basés sur l'utilisation d'agonistes sélectifs de sous-types et de modulateurs allostériques positifs des récepteurs métabotropiques du glutamate de type 3 (mGlu3).