Metabotrope Rezeptoren für Glutamat Typ 3 bei Parkinson

In den letzten Jahren haben zahlreiche neurophysiologische Studien die Veränderungen der willkürlichen Bewegung und die pathophysiologischen Mechanismen von MP charakterisiert. Kinematische Studien haben gezeigt, dass willkürliche Bewegungen bei PD zusätzlich zur Bradykinesie, was wörtlich Verlangsamung der Bewegung bedeutet, durch eine verringerte Amplitude (Hypokinesie), veränderte Rhythmik (Dysrhythmie) und eine fortschreitende Abnahme der Amplitude und Geschwindigkeit während der Ausführung sich wiederholender Bewegungen (Sequenz) gekennzeichnet sind Wirkung). Aktuelle Erkenntnisse deuten auch darauf hin, dass die Charakteristika der willkürlichen Bewegung in den verschiedenen Stadien der Parkinson-Krankheit variieren können. Beispielsweise wurde beobachtet, dass in frühen Krankheitsstadien, d zeichnen sich durch reduzierte Amplitude und Geschwindigkeit sowie den Wirkungsablauf aus, ohne nennenswerte Veränderungen im Bewegungsrhythmus. Im fortgeschrittenen Stadium der Parkinson-Krankheit ist die Bewegung durch eine deutliche Abnahme der Amplitude und Geschwindigkeit sowie durch einen veränderten Bewegungsrhythmus gekennzeichnet, jedoch nicht durch den Sequenzeffekt.

TMS ist eine neurophysiologische Technik, die die nicht-invasive Untersuchung verschiedener physiologischer Mechanismen von M1 beim Menschen ermöglicht. Die in Einzelreizen abgegebene Stimulation ermöglicht beispielsweise die Auswertung neurophysiologischer Parameter wie motorischer Schwellenwerte, der Amplitude motorisch evozierter Potenziale (MEPs) und der sogenannten Input-Output-Rekrutierungskurve von MEPs, d. h. Parameter, die die Gesamterregbarkeit des Gehirns widerspiegeln kortikospinales System. TMS, das in Paaren magnetischer Reize verabreicht wird, ermöglicht die Auswertung zusätzlicher Parameter, wie z. B. intrakortikale Hemmung in kurzen Intervallen (SICI) und intrakortikale Erleichterung (ICF), d. h. Parameter, die die Erregbarkeit hemmender und fördernder kortikaler Interneurone widerspiegeln. In den letzten Jahren wurden weitere Protokolle entwickelt, die die wiederholte Stimulation von M1 nutzen, um dauerhafte Veränderungen in der Amplitude von MEPs zu induzieren, von denen angenommen wird, dass sie die Mechanismen der synaptischen Plastizität widerspiegeln, ähnlich zu ähnlichen Phänomenen, die bei Versuchstieren beobachtet wurden. Insbesondere die Technik der assoziativen Stimulation (PAS) basiert auf der perkutanen elektrischen Stimulation des peripheren Nervs und der gleichzeitigen Stimulation von M1 durch TMS in bestimmten Intervallen zwischen den Stimulationen (25 ms oder 10 ms), um dauerhafte Veränderungen hervorzurufen, sei es erleichternd oder hemmend Sinn, in der Amplitude der Abgeordneten. In den letzten Jahren wurden zahlreiche TMS-Studien an Parkinson-Patienten durchgeführt. Zu den wichtigsten beobachteten Ergebnissen gehört eine veränderte Erregbarkeit von M1, insbesondere ein verringerter SICI und eine verringerte synaptische Plastizität, getestet mit der PAS-Technik oder anderen Methoden. Kürzlich haben wir auch beobachtet, dass einige Veränderungen der Erregbarkeit und Plastizität von M1 mit spezifischen kinematischen Veränderungen der Bewegung bei PD-Patienten korrelieren, was darauf hindeutet, dass neurophysiologische Veränderungen von M1 zur Pathophysiologie der Bradykinesie beitragen. Zusätzlich zu der zentralen Rolle, die ein dopaminerges Defizit bei MP spielt, deuten neuere Erkenntnisse auf eine mögliche Beteiligung des Neurotransmitters glutamatergen Systems hin.

WICHTIGSTE ANNAHMEN UND ZIELE

Hypothese:

Frühere Studien haben Beziehungen zwischen der verringerten kortikalen Hemmung und der verringerten synaptischen Plastizität von M1 und dem Gesamtschweregrad der Parkinson-Krankheit beobachtet, die mit standardisierten klinischen Skalen und Techniken zur kinematischen Bewegungsanalyse bewertet wurden. In der vorliegenden Studie werden wir metabotrope Typ-3-Glutamatrezeptor-Polymorphismen (mGlu3) mit der Schwere motorischer und nichtmotorischer Symptome, kortikaler Plastizität und anderen neurophysiologischen Parametern bei Patienten mit Parkinson in Beziehung setzen.

Vorläufige Daten:

Frühere Beobachtungen in unserem Labor haben gezeigt, dass die kinematische Studie bei PD eine gültige Technik zur objektiven Dokumentation verschiedener Veränderungen der willkürlichen Bewegung ist, einschließlich Bradykinesie, Hypokinesie, veränderter Rhythmik und Sequenzeffekt. Diese Merkmale können sich in verschiedenen Stadien der Parkinson-Krankheit ändern. Beispielsweise wurde beobachtet, dass sich wiederholende Fingerbewegungen in den frühen Stadien der Erkrankung durch eine verringerte Amplitude und Geschwindigkeit sowie durch den Sequenzeffekt gekennzeichnet sind, ohne dass sich der Bewegungsrhythmus wesentlich verändert. Im fortgeschrittenen Stadium der Parkinson-Krankheit ist die Bewegung durch eine deutliche Abnahme der Amplitude und Geschwindigkeit sowie einen veränderten Bewegungsrhythmus gekennzeichnet, jedoch nicht durch den Sequenzeffekt. Kinematische Studien an Patienten mit Parkinson haben es auch ermöglicht, die Auswirkungen einer dopaminergen Ersatztherapie auf die verschiedenen Veränderungen, die die Parkinson-Krankheit charakterisieren, objektiv zu quantifizieren. Die objektiven Auswirkungen der dopaminergen Therapie auf die verschiedenen Veränderungen der willkürlichen Bewegung, die durch kinematische Studien quantifiziert werden, sind unterschiedlich. Insbesondere wurde immer wieder beobachtet, dass sich der Sequenzierungseffekt bei Patienten mit Parkinson nach der Gabe dopaminerger Medikamente nicht signifikant verbessert. Frühere Beobachtungen aus TMS-Studien haben auch eine veränderte M1-Erregbarkeit bei Patienten mit Parkinson gezeigt, einschließlich beispielsweise verringerter SICI und verringerter synaptischer Plastizität, getestet mit der PAS-Technik oder anderen Methoden. In einigen Fällen wurde beobachtet, dass die Verabreichung von dopaminergen Medikamenten die Veränderungen der neurophysiologischen Parameter von M1 bei Parkinson normalisieren kann, die Ergebnisse sind jedoch unterschiedlich. Kürzlich haben wir beobachtet, dass einige Veränderungen der Erregbarkeit und Plastizität von M1 mit spezifischen kinematischen Veränderungen der Bewegung bei Parkinson-Patienten korrelieren, was darauf hindeutet, dass neurophysiologische Veränderungen von M1 zur Pathophysiologie der Bradykinesie beitragen.

Ziele:

In der vorliegenden monozentrischen Beobachtungsstudie schlagen die Forscher Folgendes vor:

A) Durchführung einer genauen Charakterisierung der Veränderungen der willkürlichen Bewegung bei Patienten mit Parkinson durch den Einsatz standardisierter klinischer Skalen und eines computergestützten Systems zur objektiven Analyse der willkürlichen Bewegung und einer detaillierten Untersuchung möglicher neurophysiologischer Veränderungen von M1 bei Patienten mit PD, durch den Einsatz von TMS-Techniken.

B) Bewerten Sie metabotrope Typ-3-Glutamatrezeptor-Polymorphismen (mGlu3) bei Parkinson-Patienten.

C) Untersuchen Sie mögliche Korrelationen zwischen metabotropen Glutamatrezeptor-Polymorphismen vom Typ 3 (mGlu3), klinischen Bewertungsskalen, Veränderungen kinematischer Bewegungsparameter und neurophysiologischen Parametern von M1.

METHODIK UND EXPERIMENTELLES DESIGN Die Studie umfasst die Rekrutierung von 20 Parkinson-Patienten, die nach aktuellen klinischen Kriterien diagnostiziert wurden, und 20 gesunden Kontrollpersonen. Patienten mit motorischen Schwankungen und Dyskinesien werden ausgeschlossen. Die Rekrutierung von Patienten und Kontrollpersonen erfolgt am IRCCS NEUROMED Institute, Pozzilli (IS). Bei allen Parkinson-Patienten wird eine Blutentnahme durchgeführt, um die Polymorphismen des metabotropen Glutamat-Typ-3-Rezeptors (mGlu3) zu beurteilen. Alle Studienteilnehmer geben ihre Einverständniserklärung zu den experimentellen Verfahren, die von der örtlichen Ethikkommission genehmigt und gemäß der Helsinki-Erklärung durchgeführt werden.

Standardisierte klinische Skalen und ein computergestütztes System zur objektiven Analyse freiwilliger Bewegungen werden verwendet, um Veränderungen der freiwilligen Bewegung bei Parkinson-Patienten zu charakterisieren. Mit diesem System werden die Bewegungen der oberen Gliedmaßen untersucht, wobei die Anweisungen der Skala befolgt werden, die heute im klinischen Umfeld am weitesten verbreitet ist, nämlich der neuen Version des UPDRS, die von der Movement Disorder Society gefördert wird. Die sich wiederholenden Bewegungen der Finger werden untersucht, indem der Patient aufgefordert wird, mit dem Zeigefinger auf den Daumen zu klopfen. Bei jedem Test müssen die Bewegungen 15 Sekunden lang hintereinander ausgeführt werden. Für jede Bewegung werden drei Aufnahmen gemacht. Die Teilnehmer werden ermutigt, die Bewegungen so schnell und weit wie möglich auszuführen. Die Bewegungen werden auf der am stärksten betroffenen Seite analysiert. Das computergestützte Analysesystem ermöglicht eine objektive Extrapolation der Parameter Geschwindigkeit, Amplitude, Bewegungsrhythmus und Wirkungssequenz.

Die Untersuchung neurophysiologischer Veränderungen von M1 wird mittels der TMS-Technik durchgeführt. Durch das Ausstoßen einzelner magnetischer Reize wird eine Messung von Parametern durchgeführt, die die Erregbarkeit der kortikospinalen Bahn widerspiegeln, d. h. die Messung motorischer Schwellenwerte und der Input-Output-Rekrutierungskurve. Durch die paarweise Abgabe magnetischer Reize gemäß einem Konditionstest-Paradigma in Intervallen zwischen den Reizen, die auf 2-4-10 und 15 ms festgelegt sind, werden Parameter gemessen, die die Erregbarkeit intrakortikaler Schaltkreise vom hemmenden (SICI) und erleichternden (ICF) Typ widerspiegeln . Schließlich wird die PAS-Technik verwendet, um die Mechanismen der synaptischen Plastizität von M1 zu untersuchen. PAS nutzt die periphere Gelenknervenstimulation (perkutane elektrische Stimulation) und M1 (TMS) in einem auf 25 ms festgelegten Intervall zwischen den Stimulationen. Bei der PAS-Technik werden global 225 Reize mit einer Frequenz von 0,4 Hz und einer Gesamtstimulationsdauer von 15 Minuten abgegeben.

Patienten mit Parkinson werden in einer einzigen experimentellen Sitzung untersucht, mindestens zwölf Stunden nach dem Absetzen dopaminerger Medikamente (OFF-Sitzung). Gesunde Kontrollpersonen werden in einer einzigen Versuchssitzung bewertet.

BEDEUTUNG UND INNOVATION Der wichtigste innovative Aspekt der Studie ist der integrierte Ansatz, der den Einsatz sowohl von Techniken der kinematischen Bewegungsanalyse als auch von Techniken der nicht-invasiven Hirnstimulation umfasst. Die vorliegende Arbeit könnte daher dazu beitragen, das aktuelle Wissen zu vertiefen und Fortschritte im Verständnis der pathophysiologischen Mechanismen zu erzielen, die der veränderten motorischen Kontrolle bei Patienten mit Parkinson zugrunde liegen.

AUSRÜSTUNG UND RESSOURCEN Die Studie wird am IRCCS NEUROMED Institute, Pozzilli (IS) durchgeführt. Das Institut verfügt über das Material zur Durchführung der Studie und insbesondere über: das optoelektronische System von Infrarotkameras (Abtastrate 120 Hz) (SMART Motion System, BTS Engineering, Mailand, Italien) zur kinematischen Bewertung; die spezielle Software für die kinematische Datenanalyse (SMART Analyzer, BTS Engineering, Mailand, Italien); zwei Magstim-Magnetstimulatoren (Magstim Company, Withland, UK) für die Einzel- und Doppelstimulation der Magnetstimulation und ein elektrischer DS7 Digitimer-Simulator (Digitimer, UK) für die PAS-Stimulation; ein D 360 Digitimer-Verstärker (Digitimer, UK) und ein AD 1401 plus Analog-Digital-Wandler (Cambridge Electronic Design, UK) zur Aufzeichnung des elektromyographischen Signals; eine spezielle Software (Signal® Version 4.00, Cambridge Electronic Design, UK) für die Offline-Analyse des elektromyographischen Signals.

ÜBERSETZLICHE RELEVANZ DER STUDIE Die Ergebnisse der Studie könnten für ein besseres Verständnis der pathophysiologischen Mechanismen und insbesondere der Beteiligung von M1, die den Veränderungen der willkürlichen Bewegung bei MP zugrunde liegen, nützlich sein. Die Ergebnisse der Studie könnten auch bei der Entwicklung möglicher Behandlungen nützlich sein, die auf der Verwendung subtypselektiver Agonisten und positiver allosterischer Modulatoren metabotroper Glutamat-Typ-3-Rezeptoren (mGlu3) basieren.