帕金森氏症中 3 型谷氨酸的代谢型受体

近年来，许多神经生理学研究已经表征了随意运动的改变和 MP 的病理生理机制。 运动学研究表明，除了运动迟缓（字面意思是运动减慢）外，PD 的自主运动的特征还包括振幅降低（运动减退）、节律性改变（节律障碍）以及重复运动执行过程中振幅和速度的逐渐降低（序列影响）。 最近的证据还表明，自主运动的特征在 PD 的不同阶段可能会有所不同，例如，已经观察到在疾病的早期阶段，即在以前未接受过多巴胺能药物治疗的新诊断患者中重复手指敲击运动其特点是幅度和速度以及效果顺序降低，运动节奏没有明显变化。 在 PD 的晚期阶段，运动的特点是振幅和速度显着下降，运动节奏改变，但序列效应不存在。

TMS 是一种神经生理学技术，可以对人类 M1 的不同生理机制进行非侵入性研究。 以单一刺激传递的刺激，例如可以评估神经生理学参数，例如运动阈值、运动诱发电位 (MEP) 的振幅和所谓的 MEP 的输入-输出募集曲线，即反映整体兴奋性的参数皮质脊髓系统。 成对磁刺激传递的 TMS 允许评估其他参数，例如短间隔的皮质内抑制 (SICI) 和皮质内促进 (ICF)，即反映抑制性和促进性皮质中间神经元兴奋性的参数。 近年来，已经开发了进一步的协议，使用 M1 的重复刺激来诱导 MEP 振幅的持久变化，这些变化被认为反映了突触可塑性的机制，类似于在实验动物中观察到的类似现象。 特别是，联想刺激 (PAS) 技术基于周围神经的经皮电刺激和 TMS 以一定的刺激间隔（25 毫秒或 10 毫秒）伴随刺激 M1，以诱导持久变化，促进或抑制意义，在欧洲议会议员的振幅。 近年来在 PD 患者中进行了大量 TMS 研究。 观察到的主要结果包括 M1 的兴奋性改变，特别是 SICI 减少和突触可塑性降低，使用 PAS 技术或其他方法进行测试。 最近，我们还观察到 M1 的兴奋性和可塑性的一些改变与 PD 患者运动的特定运动学改变相关，因此表明 M1 的神经生理学变化有助于运动迟缓的病理生理学。 除了多巴胺能缺陷在 MP 中发挥的核心作用外，最近的证据表明神经递质谷氨酸能系统可能参与其中。

主要假设和目标

假设：

先前的研究已经观察到 M1 的皮质抑制减少和突触可塑性降低与使用标准化临床量表和运动学运动分析技术评估的 PD 总体严重程度之间的关系。 在本研究中，我们将代谢型 3 型谷氨酸受体多态性 (mGlu3) 与 PD 患者运动和非运动症状的严重程度、皮质可塑性和其他神经生理学参数相关联。

初步数据：

我们实验室以前的观察结果表明，PD 的运动学研究是一种有效的技术，可以客观地记录随意运动的各种变化，包括运动迟缓、运动功能减退、节律性改变和序列效应。 这些特征可能会在 PD 的不同阶段发生变化。 例如，已经观察到在疾病的早期阶段，重复的手指运动的特征是幅度和速度降低以及序列效应，而运动节奏没有明显改变。 在 PD 的晚期阶段，运动的特点是振幅和速度明显下降，运动节奏改变，但序列效应不存在。 PD 患者的运动学研究也使得客观地量化多巴胺能替代疗法对表征 PD 的各种改变的影响成为可能。 多巴胺能治疗对随意运动的各种改变的客观影响，通过运动学研究量化，是可变的。 特别是，已经反复观察到PD患者的测序效果在给予多巴胺能药物后并没有显着改善。 先前在 TMS 研究中获得的观察结果也证明了 PD 患者的 M1 兴奋性发生了改变，包括例如 SICI 减少和突触可塑性降低，这些都是通过 PAS 技术或其他方法进行测试的。 在某些情况下，已经观察到多巴胺能药物的给药能够使 PD 中 M1 的神经生理学参数的改变正常化，但结果是可变的。 最近，我们观察到 M1 的兴奋性和可塑性的一些改变与 PD 患者运动的特定运动学改变相关，因此表明 M1 的神经生理学变化有助于运动迟缓的病理生理学。

目标：

在目前的单中心观察研究中，研究人员建议：

A) 通过使用标准化临床量表和计算机化系统对 PD 患者的随意运动变化进行准确表征，以客观分析随意运动并详细研究患者 M1 可能发生的神经生理学变化与 PD，通过使用 TMS 技术。

B) 评估 PD 患者的代谢型 3 型谷氨酸受体多态性 (mGlu3)。

C) 研究 3 型代谢型谷氨酸受体多态性 (mGlu3)、临床评估量表、运动学运动参数的改变和 M1 的神经生理学参数之间可能存在的相关性。

方法学和实验设计 该研究招募了 20 名根据当前临床标准诊断的 PD 患者和 20 名健康对照受试者。 患有运动波动和运动障碍的患者将被排除在外。 患者和对照受试者的招募将在 Pozzilli (IS) 的 IRCCS NEUROMED 研究所进行。 所有 PD 患者都将接受血液采样以评估代谢型谷氨酸 3 型 (mGlu3) 受体多态性 所有研究参与者将对实验程序给予知情同意，该实验程序将由当地伦理委员会批准并根据赫尔辛基宣言进行。

将使用标准化临床量表和用于客观分析自主运动的计算机化系统来表征 PD 患者自主运动的改变。 使用该系统，将按照当今临床环境中最广泛使用的量表（即运动障碍协会推广的新版 UPDRS）所规定的说明检查上肢的运动。 通过邀请患者用食指轻敲拇指来检查手指的重复运动。 每次测试，动作应连续进行 15 秒。 每个动作将进行三段录音。 将鼓励参与者使动作尽可能快和尽可能宽。 将在受影响最严重的一侧分析运动。 计算机分析系统将允许客观地推断与速度、振幅、运动节奏和效果序列相关的参数。

M1 神经生理学改变的研究将通过 TMS 技术进行。 喷射单个磁刺激，将进行反映皮质脊髓通路兴奋性的参数测量，即运动阈值和输入-输出募集曲线的测量。 通过成对提供磁刺激，根据条件测试范例，在固定为 2-4-10 和 15ms 的刺激间隔内，将测量反映抑制性 (SICI) 和易化性 (ICF) 型皮质内回路兴奋性的参数. 最后，PAS 技术将用于研究 M1 突触可塑性的机制。 PAS 使用联合周围神经刺激（经皮电刺激）和 M1 (TMS)，刺激间隔固定为 25 毫秒。 在 PAS 技术期间，将以 0.4 Hz 的频率在全球范围内提供 225 次刺激，刺激的总持续时间为 15 分钟。

将在多巴胺能药物暂停后至少十二小时（OFF 会话）的单个实验会话中研究 PD 患者。 健康对照受试者将在单个实验会话中进行评估。

意义和创新 该研究的主要创新方面是综合方法，涉及使用运动的运动学分析技术和非侵入性脑刺激技术。 因此，目前的工作可以加深当前的知识，并在理解 PD 患者运动控制改变的病理生理机制方面取得进展。

设备和资源 该研究将在 IRCCS NEUROMED Institute, Pozzilli (IS) 进行。 该研究所拥有开展研究的材料，特别是：用于运动学评估的红外摄像机光电系统（采样率，120Hz）（SMART 运动系统，BTS Engineering，意大利米兰）；用于运动学数据分析的专用软件（SMART Analyzer，BTS Engineering，米兰，意大利）；两台 Magstim 磁刺激器（Magstim Company，Withland，UK）用于单刺激和双刺激磁刺激，一台 DS7 Digitimer 电动模拟器（Digitimer，UK）用于 PAS 刺激；一台D 360 Digitimer放大器（Digitimer，UK）和一台AD 1401 plus模数转换器（Cambridge Electronic Design，UK），用于记录肌电信号；一种用于肌电信号离线分析的专用软件（Signal® 4.00 版，英国剑桥电子设计公司）。

研究的翻译相关性 该研究的结果可能有助于更好地理解病理生理机制，特别是 M1 的参与，基于 MP 随意运动的改变。 基于使用亚型选择性激动剂和代谢型谷氨酸 3 型受体 (mGlu3) 的正变构调节剂，该研究的结果也可用于开发可能的治疗方法。