パーキンソン病におけるグルタミン酸 3 型の代謝調節型受容体

近年、多数の神経生理学的研究により、随意運動の変化と MP の病態生理学的メカニズムが特徴付けられています。 運動学的研究では、文字通り動作が遅くなる運動緩慢に加えて、PD の随意運動は、振幅の減少 (運動低下)、リズムの変化 (不整脈)、および反復運動 (シーケンス) の実行中の振幅と速度の進行性の低下によって特徴付けられることが示されています。効果）。 また、最近の証拠は、随意運動の特徴がPDのさまざまな段階で異なる可能性があることを示唆しており、例えば、疾患の初期段階、つまりドーパミン作動薬による治療を受けていない新たに診断された患者において、指をタッピングする動作が繰り返されることが観察されている。動きのリズムに大きな変化はなく、振幅と速度、およびエフェクトシーケンスが減少することが特徴です。 PD が進行した段階では、動きは振幅と速度の顕著な減少、および動きのリズムの変化によって特徴付けられますが、シーケンス効果によっては特徴付けられません。

TMS は、ヒトにおける M1 のさまざまな生理学的メカニズムの非侵襲的研究を可能にする神経生理学的手法です。 単一の刺激で送達される刺激により、たとえば、運動閾値、運動誘発電位 (MEP) の振幅、および MEP のいわゆる入出力補充曲線などの神経生理学的パラメータ、つまり身体の全体的な興奮性を反映するパラメータを評価することができます。皮質脊髄系。 磁気刺激のペアで送達される TMS により、短間隔皮質内抑制 (SICI) や皮質内促進 (ICF) などの追加パラメーター、つまり抑制性皮質介在ニューロンと促進性皮質介在ニューロンの興奮性を反映するパラメーターを評価することができます。 近年、M1の反復刺激を使用して、実験動物で観察される同様の現象と同様の、シナプス可塑性のメカニズムを反映すると考えられるMEPの振幅の永続的な変化を誘発するさらなるプロトコルが開発されています。 特に、連合刺激 (PAS) の技術は、末梢神経の経皮的電気刺激と、特定の刺激間間隔 (25 ミリ秒または 10 ミリ秒) での TMS による M1 の同時刺激に基づいており、促進性または抑制性の持続的な変化を誘発します。意味は、MEP の振幅です。 近年、PD患者を対象とした数多くのTMS研究が行われている。 観察された主な結果には、M1 の興奮性の変化、特に SICI の減少とシナプス可塑性の減少があり、PAS 技術またはその他の方法でテストされました。 最近、我々は、M1 の興奮性と可塑性の一部の変化が PD 患者における運動の特定の運動学的変化と相関していることも観察しており、したがって、M1 の神経生理学的変化が運動緩慢の病態生理学に寄与していることが示唆されています。 MP におけるドーパミン作動性欠損が果たす中心的な役割に加えて、最近の証拠は、神経伝達物質であるグルタミン酸作動性系が関与している可能性を示唆しています。

主な前提と目的

仮説：

これまでの研究では、M1の皮質抑制の減少およびシナプス可塑性の減少と、標準化された臨床スケールおよび運動学的運動分析技術を用いて評価されたPDの全体的な重症度の間の関係が観察されている。 本研究では、代謝調節型 3 型グルタミン酸受容体多型 (mGlu3) を、PD 患者の運動症状および非運動症状の重症度、皮質可塑性およびその他の神経生理学的パラメーターに関連付けます。

予備データ:

私たちの研究室で得られたこれまでの観察では、PDにおける運動学的研究が、運動緩慢、運動低下、リズム性の変化、シーケンス効果などの随意運動のさまざまな変化を客観的に記録するための有効な手法であることが示されています。 これらの特性は、PD のさまざまな段階で変化する可能性があります。 例えば、病気の初期段階では、反復的な指の動きは、動きのリズムに大きな変化はなく、振幅と速度の低下、およびシーケンス効果によって特徴付けられることが観察されています。 PD が進行した段階では、動きは振幅と速度の顕著な減少と動きのリズムの変化によって特徴付けられますが、シーケンス効果によっては特徴付けられません。 PD患者における運動学的研究により、PDを特徴付けるさまざまな変化に対するドーパミン作動性補充療法の効果を客観的に定量化することも可能になった。 運動学的研究によって定量化される、随意運動のさまざまな変化に対するドーパミン作動性療法の客観的効果はさまざまです。 特に、PD患者におけるシーケンス効果は、ドーパミン作動薬の投与後に大幅には改善されないことが繰り返し観察されている。 TMS 研究で得られた以前の観察では、PAS 技術または他の方法でテストした、例えば SICI の低下やシナプス可塑性の低下など、PD 患者における M1 興奮性の変化も実証されています。 場合によっては、ドーパミン作動薬の投与により PD における M1 の神経生理学的パラメーターの変化を正常化できることが観察されていますが、結果はさまざまです。 最近、我々は、M1 の興奮性と可塑性の一部の変化が PD 患者における運動の特定の運動学的変化と相関していることを観察し、したがって M1 の神経生理学的変化が運動緩慢の病態生理学に寄与していることを示唆しています。

目的:

現在の単中心的な観察研究では、研究者らは次のことを提案しています。

A) 標準化された臨床スケールと随意運動の客観的分析のためのコンピュータ化されたシステムの使用を通じて、PD患者の随意運動の変化の正確な特徴付けと、患者におけるM1の起こり得る神経生理学的変化の詳細な研究を行うこと。 TMS 技術を使用して PD を使用します。

B) PD 患者における代謝調節型 3 型グルタミン酸受容体多型 (mGlu3) を評価します。

C) 3 型代謝指向性グルタミン酸受容体多型 (mGlu3)、臨床評価スケール、運動学的運動パラメーターの変化および M1 の神経生理学的パラメーターの間の可能性のある相関関係を調査します。

方法論と実験計画 この研究には、現在の臨床基準に従って診断された 20 人の PD 患者と 20 人の健康な対照被験者が含まれます。 運動変動やジスキネジアのある患者は除外されます。 患者と対照被験者の募集は、ポッツィッリ (IS) にある IRCCS NEUROMED Institute で行われます。 すべてのPD患者は、代謝指向型グルタミン酸3型（mGlu3）受容体多型を評価するために採血を受けることになる。すべての研究参加者は、実験手順にインフォームドコンセントを与えることになり、この手順は地元の倫理委員会によって承認され、ヘルシンキ宣言に従って実施されることになる。

標準化された臨床スケールと随意運動の客観的分析のためのコンピュータ化されたシステムを使用して、PD患者の随意運動の変化を特徴づけます。 このシステムを使用すると、今日臨床環境で最も広く使用されているスケール、つまり運動障害協会が推進する新しいバージョンの UPDRS によって指示された指示に従って、上肢の動きが検査されます。 患者に人差し指で親指を軽く叩いてもらい、指の繰り返しの動きを検査します。 各テストでは、動作を 15 秒間連続して行うものとします。 各楽章ごとに 3 つの録音が行われます。 参加者には、できるだけ速く、より広い範囲で動作するよう奨励されます。 動きは最も影響を受ける側で分析されます。 コンピュータ化された分析システムにより、速度、振幅、動きのリズム、および効果シーケンスに関連するパラメーターを客観的に推定することができます。

M1 の神経生理学的変化の研究は、TMS 技術によって実行されます。 単一の磁気刺激を放出すると、皮質脊髄経路の興奮性を反映するパラメーターの測定、つまり運動閾値と入出力補充曲線の測定が実行されます。 条件テストパラダイムに従って、2-4-10および15msに固定された刺激間間隔でペアで磁気刺激を与えることにより、抑制性(SICI)および促進性(ICF)タイプの皮質内回路の興奮性を反映するパラメータが測定されます。 。 最後に、PAS 技術を使用して、M1 のシナプス可塑性のメカニズムを研究します。 PAS は、25ms に固定された刺激間隔で関節末梢神経刺激 (経皮的電気刺激) と M1 (TMS) を使用します。 PAS 技術では、225 個の刺激が 0.4 Hz の周波数で全体に送達され、合計 15 分間の刺激が行われます。

PD患者は、ドーパミン作動薬の中止（OFFセッション）から少なくとも12時間後の単一の実験セッションで研究されます。 健康な対照被験者は、単一の実験セッションで評価されます。

意味と革新 この研究の主な革新的側面は、動きの運動学的分析技術と非侵襲的脳刺激技術の両方の使用を含む統合的なアプローチです。 したがって、本研究は現在の知識を深め、PD患者における運動制御の変化の根底にある病態生理学的メカニズムの理解という点で進歩を得ることができる可能性がある。

設備と資源 この研究は、ポッツィッリ (IS) にある IRCCS NEUROMED 研究所で実施されます。 同研究所は、研究を実施するための資料、特に、運動学的評価のための赤外線カメラの光電子システム (サンプリング レート、120 Hz) (SMART モーション システム、BTS Engineering、イタリア、ミラノ) を備えています。運動学データ分析用の専用ソフトウェア (SMART Analyzer、BTS Engineering、ミラノ、イタリア);単一および二重刺激磁気刺激用の 2 台の Magstim 磁気刺激装置 (Magstim Company、英国ウィズランド)、および PAS 刺激用の 1 台の DS7 Digitimer 電気シミュレータ (Digitimer、英国)。筋電図信号を記録するための 1 台の D 360 Digitimer アンプ (Digitimer、英国) と 1 台の AD 1401 プラス アナログ - デジタル コンバーター (Cambridge Electronic Design、英国)。筋電図信号のオフライン分析用の 1 つの専用ソフトウェア (Signal® バージョン 4.00、Cambridge Electronic Design、英国)。

研究の翻訳的関連性 研究の結果は、MPの随意運動の変化の基礎となる病態生理学的メカニズム、特にM1の関与をより良く理解するのに役立つ可能性がある。 この研究の結果は、サブタイプ選択的アゴニストや代謝型​​グルタミン酸 3 型受容体 (mGlu3) のポジティブ アロステリック モジュレーターの使用に基づいた、可能な治療法の開発にも役立つ可能性があります。